Journal of Experimental and Clinical SurgeryJournal of Experimental and Clinical Surgery2070-478X2409-143XVoronezh State Medical University95910.18499/2070-478X-2012-5-1-137-140Research ArticleInfluence of antiandrogen therapy on bone metabolism in patients with prostate cancerIdrisovShamil Nimatulaevich<p>Candidate of medical sciences, associate professor of the Department of Urology of the St. Petersburg State Medical Academy named after I.I. Mechnikov</p>idrisov@mail.ruBatkoAndrei Borisovich<p>Candidate of medical sciences, urologist of the National Medical and Surgical Center named after N. I. Pirogov</p>abb69@mail.ruKomyakovBoris Kirillovich<p>Doctor of medical sciences, professor, Head Department of Urology of St. Petersburg State Medical Academy named after I.I. Mechnikov</p>komykovbk@gmail.comKhvedynichAndrey Sergeevich<p>Urologist of the National Medical and Surgical Center named after NI Pirogov</p>idrisov@mail.ruSt. Petersburg State Medical Academy named after I.I. MechnikovNational Medical and Surgical Center named after N. I. Pirogov19012012511371400903201713042017Copyright © , Idrisov S.N., Batko A.B., Komyakov B.K., Khvedynich A.S.<p>In the complex treatment of prostate cancer is widely used hormonal therapy, which may develop due to osteoporosis. <br />Patients skeleton condition before start of antiandrogen treatment should be examined to assess indications for substation <br />therapy with calcium and biphosphonates.</p>prostate cancer, hormonal therapy, antiandrogens, bone, ostheoporosisрак предстательной железы, гормональное лечение, антиандрогены, костная ткань, остеопороз<div id="_idContainer447" class="Текстовый-фрейм">
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Рак предстательной железы (РПЖ) одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Он занимает 4 место среди всей онкологической патологии у мужчин и первое среди онкоурологических заболеваний. Летальность в течение 1 года с момента постановки диагноза составляет от 24 до 30%. Несмотря на совершенствование методов диагностики, около половины пациентов на момент установления диагноза имеют местно-распространенный или метастатический рак и только у 34% больных РПЖ выявляется в I II стадии [1-3].</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">При распространении опухолевого процесса за пределы капсулы предстательной железы первоначальным методом лечения является гормональная терапия, цель которой уменьшить уровень тестостерона или блокировать связывание тестостерона и его активных метаболитов с адренорецепторами. Андрогенная депривация осуществляется либо хирургической кастрацией, либо медикаментозным путем - используются аналоги гонадотронин-рилизинг гормона (ЛГ-РГ), которые за счет обратной связи вызывают резкое повышение секреции гонадотропинов гипофизом, а затем прекращение их секреции и подавление выработки тестостерона яичками [4].</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Одним из системных эффектов тестостерона в организме является его участие в метаболизме костной ткани. Он подавляет костную резорбцию и стимулирует пролиферацию остеобластов [5]. Снижение уровня тестостерона приводит к подавлению процесса костеобразования и ускорению резорбции кости, что может приводить к развитию остеопороза [6]. Остеопороз системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, характерные проявления которого снижение массы костной ткани и нарушение ее микроархитектоники, которые обуславливают снижение прочности кости и повышенный риск переломов. Осложнения остеопороза (в первую очередь перелом проксимального отдела бедра) имеют тяжелые медико-социальные последствия. В России смертность после данного перелома в течение первого года составляет от 30,8 до 35,1%, а среди выживших 78% больных через 1 год и 65,5% через 2 года нуждаются в постоянном уходе [7]. Немаловажна и экономическая составляющая остеопороза. Сумма, потраченная за год на стационарное лечение и последующую реабилитацию пациентов после перелома бедра, в Бельгии составляет 15 тыс. евро, в Великобритании 12 тыс. фунтов. В России стоимость стационарного лечения при данной патологии по разным данным составляет от 20 тыс. до 1166765 рублей в год [6, 8].</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Одним из основных факторов риска развития остеопороза является возраст [9]. Снижение массы кортикальной кости начинается в 35-40 лет, трабекулярной значительно раньше. Потеря костной массы у мужчин начинается примерно с 50 лет со скоростью 0,41,2% в год и к 85 годам дефицит составляет 20% компактной кости и 35% трабекулярной [10, 11]. Кастрация и применение аналогов ЛГ-РГ так же являются факторами риска по отношению к остеопорозу, а так как данная терапия применяется у пожилых мужчин, уже имеющих физиологическое уменьшение костной массы, то возникает большая вероятность развития остеопороза у больных РПЖ [12].</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Целью исследования явилась оценка действия антиандрогенной терапии на метаболизм костной ткани.</span></p>
<p class="Подзаголовок">Материалы и методы</p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">С целью исследования действия антиандрогенной терапии на метаболизм костной ткани нами было обследовано 125 больных РПЖ. Двустороннюю орхэктомию перенесли 43 больных (1 группа), их средний возраст - 58,15,1 лет, консервативную терапию аналогом ЛГ-РГ-Золадексом - получали 82 пациента, средний возраст которых составил 67,34,2 лет (2 группа). Достоверных различий по возрасту в этих группах не было (p=0,15). Длительность андрогенной блокады на момент исследования составляла от 1 до 5 лет. Контрольная (3 группа) включала 120 мужчин, средний возраст которых составил 65,66,5 лет. Достоверных различий возраста пациентов контрольной группы с возрастом больных РПЖ не было (p=0,15).</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Критериями отбора больных РПЖ и пациентов в контрольную группу были: нормальный уровень парат-гормона (ПТГ); в группу не включались пациенты, принимающие стероидные и тиреоидные гормоны, антиконвульсанты, антациды, содержащие алюминий, иммунодепрессанты, пациенты, страдающие болезнью или синдромом Иценко-Кушинга, тиреотоксикозом, инсулинзависимым сахарным диабетом, заболеваниями крови, хронической почечной недостаточностью, ревматическими заболеваниями, мальабсорбцией и перенесшие резекцию желудка. В контрольную группу не включались пациенты, получающие агонисты ЛГ-РГ.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Больным РПЖ и пациентам контрольной группы выполнялись следующие исследования. Из лабораторных методов применялись: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (в том числе уровень кальция, фосфора, мочевины, креатинина), определение уровня общего тестостерона в крови, общего простат-специфического антигена (ПСА), ПТГ. Биохимический анализ крови и определение содержания тестостерона в крови выполнялось с периодичностью один раз в 3 месяца.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Лучевые методы исследования. Независимо от исходного уровня и динамики ПСА во время лечения (даже больным с исходно низким уровнем ПСА и с тенденцией его снижения во время лечения) всем пациентам для исключения метастазирования РПЖ в кости была выполнена радиоизотопная сцинтиграфия костей скелета с препаратом Тс-99. Накопление радиоизотопного фармпрепарата в костях более 30%, по сравнению с другими костями, трактовалось как метастаз. Больные РПЖ с метастазами в кости не включались в исследование.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Всем больным РПЖ и пациентам контрольной группы была выполнена рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в двух проекциях с целью обнаружения компрессионных переломов позвонков. Степень деформации тел позвонков выражалась в стандартных отклонениях (SD). Оценивлись позвонки от Th</span><span class="CharOverride-52">4</span><span class="CharOverride-25">до L</span><span class="CharOverride-52">4</span><span class="CharOverride-25">на боковых рентгенограммах. 1 SD составляет около 5% от нормы. Трактовка изменений индексов - в пределах 1 SD считалось нормой, снижение индекса на 1,1 3,4 SD определялось как деформации позвонков, снижение индекса более, чем на 3,5 SD определялось как остеопоротический перелом тела позвонка.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Всем больным РПЖ и пациентам контрольной группы для определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) была выполнена рентгеновская остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов одной из бедренных костей на аппарате General Electric Lunar Prodigy. Лучевая нагрузка при исследовании поясничного отдела позвоночника составила 0,083 мЗв, при исследовании проксимального отдела бедренной кости - 0,083 мЗв. Показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника оценивались отдельно во 2, 3, 4 поясничных позвонках, суммарно во 2 и 3, 3 и 4, 2, 3 и 4; проксимального отдела бедренной кости в шейке, верхней части шейки, зоне Варда, вертеле и суммарно. Предварительной подготовки остеоденситометрия не требовала.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Статистическую обработку данных проводили с использованием общепринятых критериев с помощью программы Statistica 5.5 и программы MS Excel 2000.</span></p>
<p class="Подзаголовок">Результаты и их обсуждение</p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Рентегнография грудного и поясничного отделов позвоночника в двух проекциях позволила нам выявить остеопоротические деформации позвонков у 29 больных РПЖ, при этом у 5 больных деформации были расценены как остеопоротический перелом позвонка. Деформации выявлены у 18 (41,9%) больных 1 группы и 11 (13,3%) 2 группы. Переломы позвонков выявлены у 4 больных, перенесших орхэктомию, и только у 1 больного из группы консервативной терапии.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">В 1 группе чаще встречались случаи деформации 2-3 позвонков, в группе консервативной терапии 12 позвонков. Деформации чаще всего подвергались позвонки средней или нижней части грудного отдела позвоночника (Th</span><span class="CharOverride-52">6, 7, 8, 11, 12</span><span class="CharOverride-25">). Связано это с тем, что на эти позвонки приходится основная нагрузка в грудном отделе позвоночника. Деформации позвонков поясничного отдела были выявлены нами у 2 больных. Переломы позвонков приходились только на грудной отдел позвоночника 7, 8 и 12 грудные позвонки. У всех больных, обследованных нами, был диагностирован перелом только одного позвонка.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Практически все переломы позвонков, диагностированные нами, имели место у больных РПЖ в возрасте старше 75 лет, и только 1 перелом в возрастной группе 6569 лет. Этот пациент был в возрасте 69 лет, из группы больных, перенесших орхэктомию, давность орхэктомии составляла 4 года. Трое больных РПЖ, имевших остеопоротический перелом позвонка, были так же из группы больных, подвергшихся кастрации, причем у 2 длительность терапии составила 4 года, у 15 лет. Один больной получал консервативную терапию, длительность которой составила 4 года.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Таким образом, нами отмечено, что переломы позвонков чаще выявлялись у больных РПЖ, перенесших орхэктомию, имеющих длительную историю андрогенной депривации и принадлежащих к возрастной группе 75 лет и старше. Деформации позвонков так же чаще отмечались у больных, перенесших кастрацию, длительность андрогенной депривации у большинства больных была меньше, чем у больных с переломами позвонков.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">В группе сравнения деформацию позвонков мы выявили у 7 (5,9%) пациентов, у одного из которых имелся остеопоротический перелом позвонка (0,8%). У всех пациентов 3 группы имели место остеопоротические деформации позвонков грудного отдела позвоночника. Деформации чаще всего подвергались, как и у больных РПЖ, позвонки средней или нижней части грудного отдела позвоночника (Th</span><span class="CharOverride-52">6, 7, 8, 11, 12</span><span class="CharOverride-25">).</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Денситометрия костей скелета у больных РПЖ позволила нам диагностировать остеопороз у 52 (41,6%) пациентов, остеопения верифицирована у 62 (42,6%) и только у 11 (8,8%) больных патологии костной ткани выявлено не было. В группе сравнения остеопороз был диагностирован у 11 (9,2%) пациентов, остеопения выявлена у 16 (13,3%) и 93 (77,5%) больных имели нормальную плотность костной ткани (р0,01).</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Характер терапии имел влияние на метаболизм костной ткани, что подтверждают следующие цифры - остеопороз выявлен у 25 больных РПЖ из первой группы (58,1%) и у 27 (32,9%) из второй. Остеопения была установлена нами у 14 (32,6%) больных 1 группы и у 48 (58,5%) второй. Нормальная плотность костной ткани была у 11 больных РПЖ у 4 (9,3%) первой и у 7 (8,6%) больных второй группы.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Длительность получаемой больными РПЖ терапии имела достоверное влияние на частоту развития у них остеопороза. Более половины диагностированных случаев остеопороза приходились на пациентов с длительностью андрогенной блокады 3 года и более (67,3%). В 1 группе остеопороз выявлен у 8 (18,6%) больных с длительностью депривации до 3 лет и у 17 (39,5%) - свыше 3 лет. Во 2 группе остеопороз выявлен у 9 (11,0%) больных с длительностью терапии до 3 лет и у 17 (22,0%) больных свыше 3 лет. Уровень тестостерона крови был снижен у всех больных. У пациентов, получавших терапию Золадексом, уровень тестостерона варьировал от 0,6 до 1,4 нмоль/л (при норме от 12,0 до 38,0 нмоль/л) и в среднем составил 1,10,3 нмоль/л. Уровень тестостерона крови у больных, перенесших двустороннюю орхэктомию колебался от 0,2 до 1,0 нмоль/л и составил, в среднем, 0,60,2 ммоль/л. Тестостерон крови у пациентов группы сравнения составлял от 7,4 до 36,9 нмоль/л и среднее его значение было 17,14,8 ммоль/л.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Таким образом, тестостерон крови был снижен до субпороговых значений у всех больных РПЖ. Однако нами отмечено, что у пациентов, перенесших двустороннюю орхэктомию уровень тестостерона был несколько ниже (в среднем на 0,5 нмоль/л), чем у пациентов, получающих Золадекс, хотя данное различие оказалось статистически недостоверным (p 0,05).</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Оценивая уровень тестостерона крови у больных РПЖ, в зависимости от состояния плотности костной ткани мы выявили, что у больных с выявленным остеопорозом уровень тестостерона был меньше, чем у больных с остеопенией и нормальной плотностью костной ткани. У пациентов с остеопорозом уровень тестостерона составил 0,50,03 нмоль/л, у больных с остеопенией 0,80,05 нмоль/л, у больных с нормальной плотностью костной ткани 1,10,09 нмоль/л (p 0,05).</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">В группе сравнения мы так же отметили более низкие показатели тестостерона крови у пациентов с диагностированным остеопорозом. Уровень тестостерона у них составил в среднем 12,42,1 нмоль/л, у пациентов с выявленной остеопенией 16,52,8 нмоль/л и у пациентов с нормальной плотностью костной ткани 23,43,2 нмоль/л.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Уровень ПТГ у большинства больных РПЖ был в пределах нормы (8 24 нг/мл) и составил в среднем 19,32,5 нг/мл, но у 7 больных (5,6%) этот показатель был незначительно выше нормы 26,10,7 нг/мл. Среднее значение ПТГ в группе консервативной терапии составило 18,21,8 нг/мл, в группе больных после орхэктомии 21,11,4 нг/мл.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Повышение ПТГ было выявлено у 7 больных РПЖ, причем у всех их был диагностирован остеопороз. Двое больных были из группы, получающей консервативную терапию и 5 больных, подвергшихся орхэктомии. У пациентов РПЖ с установленным остеопорозом средний уровень ПТГ составил 22,73,2 нг/мл, у больных с остеопенией 18,91,7 нг/мл, у больных с нормальной плотностью костной ткани 16,82,1 нг/мл.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">В группе сравнения средний уровень ПТГ был 16,22,2 нг/мл, причем у пациентов, у которых был выявлен остеопороз этот показатель составил 19,41,6 нг/мл, у пациентов с выявленной остеопенией 16,71,7 нг/мл, у пациентов с нормальной плотностью костной ткани 14,22,0 нг/мл.</span></p>
<p class="Подзаголовок">Заключение</p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Пожилой возраст у мужчин является предрасполагающим фактором остеопороза по причине снижения уровня тестостерона крови. Гиподинамия, снижение потребления кальция усугубляют данную патологию. Андрогенная депривация у больных РПЖ, осуществляемая путем двусторонней орхэктомии или назначением аналогов ЛГ-РГ, приводит к снижению МПКТ. Потеря МПКТ происходит со скоростью, превышающей физиологическую, что чревато такими осложнениям, как остеопоротические деформации и переломы позвонков.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Длительность андрогенной депривации влияет на частоту развития остеопороза и на скорость потери МПКТ. Более длительная андрогенная блокада повышает риск развития остеопороза и скорость потери МПКТ. Несмотря на несущественные различия в уровне тестостерона у больных РПЖ, перенесших кастрацию и получающих аналоги ЛГ-РГ, у пациентов, перенесших орхэктомию, остеопороз встречается с большей частотой, по сравнению с больными с аналогичной длительностью андрогенной депривации, но обеспеченной консервативным путем. Остеопороз у больных, перенесших орхэктомию, протекает в более тяжелой форме, у них чаще обнаруживаются остеопоротические деформации и переломы позвонков.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Мы считаем, что перед определением метода андрогенной депривации больным следует оценить состояние скелета путем денситометрии с целью определения изначальной МПКТ. Больным с диагностированным остеопорозом показана терапия, направленная на поддержание МПКТ препаратами кальция и бифосфонатами.</span></p>
<p class="Текст"><span class="CharOverride-25">Динамическое исследование состояния костной ткани у больных РПЖ, получающих андрогенную депривацию, необходимо проводить 1 раз в год. Больным с длительностью андрогенной блокады больше 3 лет и пациентам в возрасте 70 лет и старше, в связи с большим риском развития остеопороза, необходимо назначать профилактический прием препаратов кальция даже при нормальном состоянии костной ткани. В виду того, что двусторонняя орхэктомия приводит к более раннему развитию остеопороза и большей скорости потери костной массы, с целью андрогенной депривации по возможности следует применять аналоги ЛГ-РГ.</span></p>
</div>
<div id="_idContainer448" class="Текстовый-фрейм">
<p class="УДК"><span class="CharOverride-22">Б.К.Комяков и др.</span><span class="CharOverride-25">Влияние антиандрогенной терапии на метаболизм костной ткани у больных раком предстательной железы</span></p>
</div>
<div id="_idContainer449" class="Текстовый-фрейм"></div>[1. Aleksandrov V.P., Karelin M.I. Rak predstatel'noy zhelezy. [Prostate cancer.] SPb.: izdatel'skiy dom SPbMAPO. 2004; 148.][2. Dedov I.I., Kalinichenko S.YU. Vozrastnoy androgennyy defitsit u muzhchin. [Age androgen deficiency in men.] M.: Prakticheskaya meditsina. 2006; 240.][3. Yershova O.B., Semenova O.V., Degtyarev A.A. Rezul'taty prospektivnogo izucheniya iskhodov perelomov proksimal'nogo otdela bedra. [Results of a prospective study of outcomes of fractures of the proximal femur.] Osteoporoz i osteopatii. 2000; 1: 9-10.][4. Chissov V.I., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Zlokachestvennyye novoobrazovaniya v Rossii v 2008 godu (zabolevayemost' i smertnost'). [Malignant neoplasms in Russia in 2008 (incidence and mortality).] M.: FGU MNIOI im. P.A.Gertsena Rosmedtekhnologiy. 2010; 256.][5. Komyakov B.K., Khvedenich A.S. Osteoporoz kak oslozhneniye bilateral'noy orkhidektomii i gormonal'noy terapii u bol'nykh rakom predstatel'noy zhelezy. [Osteoporosis as a complication of bilateral orchidectomy and hormonal therapy in patients with prostate cancer.] Andrologiya i genital'naya khirurgiya. 2010; 2: 49-51.][6. Men'shikova L.V., Khramtsova N.A., Yershova O.B. i dr. Blizhayshiye i otdalennyye iskhody perelomov proksimal'nogo otdela bedra u lits pozhilogo vozrasta i ikh mediko-sotsial'nyye posledstviya (po dannym mnogotsentrovogo issledovaniya). [Men'shikova L.V., Khramtsova N.A., Yershova O.B. i dr. Blizhayshiye i otdalennyye iskhody perelomov proksimal'nogo otdela bedra u lits pozhilogo vozrasta i ikh mediko-sotsial'nyye posledstviya (po dannym mnogotsentrovogo issledovaniya). Osteoporoz i osteopatii.] Osteoporoz i osteopatii. 2002; 1: 8- 11.][7. Kushlinskiy N.Ye., Solov'yev YU.N., Trapeznikova M.F. Rak predstatel'noy zhelezy. [Prostate cancer.] M.: Izdatel'stvo RAMN. 2002; 427.][8. Rozhinskaya L.YA. Sistemnyy osteoporoz. [Systemic osteoporosis.] M.: Izdatel' Mokeyev. 2000; 196.][9. Benevolenskaya L.I. Rukovodstvo po osteoporozu. [Guide to osteoporosis.] M.: Binom. Laboratoriya znaniy.2003; 524.][10. Chissov V.I., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Sostoyaniye onkologicheskoy pomoshchi naseleniyu Rossii v 2010 godu. [The state of oncological care for the population of Russia in 2010.] M.: FGU MNIOI im. P. A. Gertsena Rosmedtekhnologiy.][2009; 196.][11. Amin S., Zhang Y., Sawin C.T. et al. Associationand of][hypogonadism and estradiol level with bone mineral][density in elderly men from the Framingham study. Ann.][Intern. Med. 2000; 133: 12: 951-963.][12. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines][for the diagnosis and management osteoporosis in Canada.][C.M.A.J. 2002; 167: 3: 1-34.]