Journal of Experimental and Clinical SurgeryJournal of Experimental and Clinical SurgeryВестник экспериментальной и клинической хирургии2070-478X2409-143XVoronezh State Medical University named after N.N. Burdenko140010.18499/2070-478X-2020-13-3-177-189Original articlesОригинальные статьиUnknownC-Reactive Protein as a Diagnostic Tool for Infectious Complications and Esophagojejunal Anastomotic Leakage after GastrectomyРоль с-реактивного белка в диагностике инфекционных осложнений и несостоятельности эзофагоеюноанастомоза после гастрэктомииhttps://orcid.org/0000-0001-5250-31185872-3906IlinaOlga V.ИльинаОльга Валерьевна
Russian Federation

M.D., surgical oncologist, department of thoracic and abdominal surgical oncology

Хирург, отделение торакоабдоминальной хирургии и онкологии

ol.v.ilina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9068-39222587-8568RuchkinDmitry ValerievichРучкинДмитрий Валериевич
Russian Federation

M.D., the chief of the upper digestive tract reconstructive surgery department of A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery

д.м.н., руководитель группы реконструктивной хирургии пищевода и желудка Национального медицинского исследовательского центра хирургии им. А.В. Вишневского

ruchkindmitry@gmail.ru7021-5274KozyrinIvan A.КозыринИван Александрович
Russian Federation

Head of the department of thoracic and abdominal surgical oncology

Заведующий отделением торакоабдоминальной хирургии и онкологии

kozyrin.ia@medsigroup.ruStepanovaYulia A.СтепановаЮлия Александровна
Russian Federation

M.D., academic secretary, A.V. Vishnevsky National Medical Research Center

д.м.н., учёный секретарь ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России

stepanovaua@mail.ruMedsi clinical hospital №1Клиническая больница №1 МедсиA.V. Vishnevsky National Medical Research Center of SurgeryФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского"A.V. Vishnevsky National Research CenterФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского"2809202013317718908042020Copyright ©; 2020, Voronezh N.N. Burdenko State Medical UniversityCopyright ©; 2020, ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России2020Voronezh N.N. Burdenko State Medical UniversityФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава Россииhttps://vestnik-surgery.com/journal/about/editorialPolicieshttps://vestnik-surgery.com/journal/article/view/1400

Introduction. The tendency to the wide implementation of the enhanced recovery after surgery (ERAS) protocol in the clinical practice leads to the increased requirement in surgical safety that can be provided with the possible earliest detection of postoperative complications and appropriate treatment. This requirement is the most acute in gastric cancer surgery, where despite the improvement of surgical techniques and complex treatment approach the rate of postoperative complications and esophagojejunal anastomotic leakage (EAL) is still high, making up 27% and 10%, respectively. The measurement of C-reactive protein (CRP) concentration in blood plasma is the simplest, most accessible and reliable method to detect infectious complications. However, CRP concentrations, which may indicate the development of postoperative complications, differ significantly in different studies.The aim of the study was to specify the role of CRP as a predictive biomarker for infectious complications and esophagojejunal anastomotic leakage.Materials and methods. This retrospective study included immediate outcomes of the planned radical gastrectomy in 130 patients. The CRP level was assessed depending on the complication type in the immediate postoperative period. Correlation between CRP levels and the incidence of postoperative infectious complications was analyzed. The severity grade of postoperative complications was registered according to the modified Clavien-Dindo classification. The statistical analysis was performed using parametrical and non-parametrical methods. The optimal cut-off CRP for infectious complications and anastomotic leakage was defined with the use of the ROC analysis. The multifactorial ANOVA was performed to detect the effect of contributing factors on the CRP level.Results. An increase in CRP levels over 100 mg/L on the fourth day after surgery can be considered as a manifestation of infectious complications (AUC 0,866 ± 0,042, 95% CI: 0,798-0,934, p <0,001), and an increase in CRP levels over 167 mg/L on the fifth day is a predictor of the development of EAL (AUC 0,869 ± 0,081, 95% CI: 0,711-1,000, p = 0,001). Initial malnutrition and aggravated somatic status appear to be risk factors for the development of infectious complications (p <0,001).Conclusion. Therefore, despite its low specificity, CRP is a sensitive marker of postoperative infectious complications starting from the first days of the postoperative period. Evaluation of the CRP concentration in dynamics allows identifying postoperative complications before the development of clinical manifestations.

Обоснование. Тенденция к широкому внедрению в клиническую практику программы ускоренного восстановления (ПУВ) диктует повышенные требования к хирургической безопасности, которая обеспечивается максимально ранним выявлением осложнений и изменением тактики лечения. Особенно это требование актуально в хирургии рака желудка (РЖ), где, несмотря на совершенствование оперативных методик и комплексному подходу, частота послеоперационных осложнений и несостоятельности эзофагоеюноанастомоза (ЭЕА) остаются крайне высокими, достигая 27% и 10% соответственно. Наиболее простым, доступным и в тоже время надёжным методом лабораторной диагностики инфекционных осложнений в послеоперационном периоде является определение концентрации С-реактивного белка (C-РБ) в плазме крови. Однако, концентрации C-РБ, которые могут указывать на развитие послеоперационных осложнений, значительно различаются в разных публикациях.

Цель. Уточнение роли С-РБ в ранней диагностике инфекционных осложнений и несостоятельности ЭЕА.

Методы. Проведено ретроспективное исследование ближайших результатов плановой радикальной гастрэктомии у 130 пациентов. Оценивался уровень С-РБ в зависимости от характера осложнений в ближайшем послеоперационном периоде. Проанализирована взаимосвязь уровня С-РБ и развития инфекционных осложнений и несостоятельности ЭЕА в послеоперационном периоде. Тяжесть послеоперационных осложнений регистрировалась в соответствии с модифицированной шкалой Clavien-Dindo. Статистическая обработка данных проводилась параметрическими и непараметрическими методами анализа. Выбор оптимальных пороговых значений С-РБ при развитии инфекционных осложнений и несостоятельности ЭЕА оценивали с помощью ROC-анализа. Влияние факторов на уровень С-РБ оценивалось с помощью многофакторного дисперсионного анализа.

Результаты. Повышение уровня С-РБ выше 100 мг/л на четвёртые сутки после операции можно рассматривать, как проявление инфекционных осложнений (AUC 0,866±0,042, 95% ДИ: 0,798-0,934, p<0,001), а повышение уровня С-РБ выше 167 мг/л на пятые сутки является предиктором развития несостоятельности ЭЕА (AUC 0,869±0,081, 95% ДИ: 0,711-1,000, p = 0,001). Исходная недостаточность питания и отягощенный соматический статус являются факторами риска развития инфекционных осложнений (p<0,001).

Заключение. С-РБ, несмотря на низкую специфичность, является чувствительным маркёром послеоперационных инфекционных осложнений, начиная с первых дней послеоперационнного периода. Оценка концентрации С-РБ в динамике позволяет выявить послеоперационные осложнения до развития клинических проявлений.

Gastric cancergastrectomyenhanced recovery after surgeryC-reactive proteinpostoperative complicationanastomotic leakageРак желудкагастрэктомияпрограмма ускоренного восстановленияС-реактивный белокпослеоперационные осложнениянесостоятельность анастомоза1. Yamamoto M., Rashid O.M., Wong J. Surgical management of gastric cancer: The East vs. West perspective. J Gastrointest Oncol. 2015; 6(1): 79–88. doi: 10.3978/ j.issn.2078-6891.2014.097.2. Robb W.B., Messager M., Goere D., Pichot-Delahaye V., Lefevre J.H., Louis D., Guiramand J., Kraft K., Mariette C., for the FREGAT Working Group–FRENCH. Predictive factors of postoperative mortality after junctional and gastric adenocarcinoma resection. JAMA Surg. 2013; 148(7): 624–631. doi: 10.1001/jamasurg.2013.63.3. Tokunaga M., Tanizawa Y., Bando E., Kawamura T., Terashima M. Poor survival rate in patients with postoperative intra-abdominal infectious complications following curative gastrectomy for gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2013; 20(5): 1575–1583. doi: 10.1245/s10434-012-2720-9.4. Hayashi T., Yoshikawa T., Aoyama T., Hasegawa S., Yamada T., Tsuchida K., Fujikawa H., Sato T., Ogata T., Cho H., Oshima T., Rino Y., Masuda M. Impact of infectious complications on gastric cancer recurrence. Gastric Cancer. 2015; 18(2): 368–374. doi: 10.1007/s10120-014-0361-3.5. Lang H., Piso P., Stukenborg C., Raab R., Jähne J. Management and results of proximal anastomotic leaks in a series of 1114 total gastrectomies for gastric carcinoma. Eur J Surg Oncol. 2000; 26(2): 168–171. doi: 10.1053/ejso.1999.0764.6. Nomura S., Sasako M., Katai H., Sano T., Maruyama K. Decreasing complication rates with stapled esophagojejunostomy following a learning curve. Gastric Cancer. 2000; 3(2): 97–101. doi: 10.1007/PL00011703.7. Volkov S.V. Inconsistency of esophago-intestinal anastomosis of patients after typical and combined gastrectomia: Clinical and surgical aspects. Vestnik Chuvashskogo universiteta. 2010; 3: 80–88.7. Волков С.В. Несостоятельность пищеводно-кишечного анастомоза у больных после типовых и комбинированных гастрэктомий: клинические и хирургические аспекты. Вестник Чувашского университета. 2010; 3: 80–88.8. Kim K.M., An J.Y., Kim H.I., Cheong J.H., Hyung W.J., Noh S.H. Major early complications following open, laparoscopic and robotic gastrectomy. Br J Surg. 2012 Dec; 99(12): 1681–1687. doi: 10.1002/bjs.8924.9. Migita K., Takayama T., Matsumoto S., Wakatsuki K., Enomoto K., Tanaka T., Ito M, Nakajima Y. Risk Factors for Esophagojejunal Anastomotic Leakage After Elective Gastrectomy for Gastric Cancer. J Gastrointest Surg. 2012; 16(9): 1659–1665. doi: 10.1007/s11605-012-1932-4.10. Oshi M., Kunisaki C., Miyamoto H., Kosaka T., Akiyama H., Endo I. Risk Factors for Anastomotic Leakage of Esophagojejunostomy after Laparoscopy-Assisted Total Gastrectomy for Gastric Cancer. Dig Surg. 2018; 35(1): 28–34. doi: 10.1159/000464357.11. Carboni F., Valle M., Federici O., Levi Sandri G.B., Camperchioli I., Lapenta R., Assisi D., Garofalo A. Esophagojejunal anastomosis leakage after total gastrectomy for esophagogastric junction adenocarcinoma: Options of treatment. J Gastrointest Oncol. 2016; 7(4): 515–522. doi: 10.21037/jgo.2016.06.02.12. Sierzega M., Kolodziejczyk P., Kulig J. Impact of anastomotic leakage on long-term survival after total gastrectomy for carcinoma of the stomach. Br J Surg. 2010; 97(7): 1035–1042. doi: 10.1002/bjs.7038.13. Turrentine F.E., Denlinger C.E., Simpson V.B., Garwood R.A., Guerlain S., Agrawal A., Friel C.M., LaPar D.J., Stukenborg G.J., Jones R.S. Morbidity, mortality, cost, and survival estimates of gastrointestinal anastomotic leaks. J Am Coll Surg. 2015; 220(2): 195–206. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2014.11.002.14. Wang S., Xu L., Wang Q., Li J., Bai B., Li Z., Wu X., Yu P., Li X., Yin J. Postoperative complications and prognosis after radical gastrectomy for gastric cancer: A systematic review and meta-analysis of observational studies. World J Surg Oncol. 2019; 17(1): 18–20. doi: 10.1186/s12957-019-1593-9.15. Sauvanet A., Mariette C., Thomas P., Lozac’h P., Segol P., Tiret E., Wu X., Yu P., Li X., Yin J. Mortality and morbidity after resection for adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: Predictive factors. J Am Coll Surg. 2005; 201(2): 253–262. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2005.02.002.16. Kozlov S.V., Savinkov V.G., Frolov S.A., Frolova E.V. C-reactive protein as a prediction factor of postoperative septic complications in colorectal cancer patients. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2013; 4(139): 37–40.16. Гатауллин И.Г., Козлов С.В., Савинков В.Г., Фролов С.А., Фролова Е.В. С-реактивный белок – фактор прогноза гнойных послеоперационных осложнений у больных колоректальным раком. Кубанский научный медицинский вестник. 2013; 4(139): 37–40.17. Hoeboer S.H., Groeneveld A.B.J., Engels N., van Genderen M., Wijnhoven B.P.L., van Bommel J. Rising C-Reactive Protein and Procalcitonin Levels Precede Early Complications After Esophagectomy. J Gastrointest Surg. 2015; 19(4): 613–624. doi: 10.1007/s11605-015-2745-z.18. Zhang K., Xi H., Wu X., Cui J., Bian S., Ma L., Li J., Wang N., Wei B., Chen L. Ability of serum C-Reactive protein concentrations to predict complications after laparoscopy-assisted gastrectomy. Med (United States). 2016; 95(21): 1–7. doi: 10.1097/MD.0000000000003798.19. Grushevzkaya E.A., Mekhtiev N.М., Grishina Е.Е., Timerbulatov M.V. SSI Following Construction of Colorectal Anastomoses and C-Reactive Protein as Marker for Infectious Complications. Creative surgery and oncology. 2019; 9(3): 171–176. doi: 10.24060/2076-3093-2019-9-3-171-176.19. Грушевская Е.А., Мехтиев Н.М., Гришина Е.Е., Тимербулатов М.В. ИОХВ при формировании колоректальных анастомозов и С-реактивный белок как маркер развития инфекционных осложнений. Креативная хирургия и онкология. 2019; 9(3): 171–176. doi: 10.24060/2076-3093-2019-9-3-171-176.20. Sproston N.R., Ashworth J.J. Role of C-reactive protein at sites of inflammation and infection. Front Immunol. 2018; 9(APR): 1–11. doi: 10.3389/fimmu.2018.00754.21. Ustyantseva I.M., Khokhlova O.I., Petukhova O.V. C-reactive protein as a severity marker of the systemic inflammatory response syndrome in critical patients. Polytrauma. 2008; 3: 12–15.21. Устьянцева И.М., Хохлова О.И., Петухова О.В. С-реактивный белок как маркер тяжести синдрома системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии. Политравма. 2008;3: 12–5.22. Dutta S., Fullarton G.M., Forshaw M.J., Horgan P.G., McMillan D.C. Persistent elevation of C-reactive protein following esophagogastric cancer resection as a predictor of postoperative surgical site infectious complications. World J Surg. 2011; 35(5): 1017–1025. doi: 10.1007/s00268-011-1002-1.23. Warschkow R., Tarantino I., Ukegjini K., Beutner U., Müller S.A., Schmied B.M., Steffen T. Diagnostic study and meta-analysis of C-reactive protein as a predictor of postoperative inflammatory complications after gastroesophageal cancer surgery. Langenbeck’s Arch Surg. 2012 Jun 8; 397(5): 727–736. doi: 10.1007/s00423-012-0944-6.24. Asti E., Bonitta G., Melloni M., Tornese S., Milito P., Sironi A., Costa E., Bonavina L. Utility of C-reactive protein as predictive biomarker of anastomotic leak after minimally invasive esophagectomy. Langenbeck’s Arch Surg. 2018; 403(2): 235–244. doi: 10.1007/s00423-018-1663-4.25. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications: A new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg. 2004; 240(2): 205–213. doi: 10.1097/01.sla.0000133083.54934.ae.26. Jones C.M., Clarke B., Heah R., Griffiths E.A. Should routine assessment of anastomotic integrity be undertaken using radiological contrast swallow after oesophagectomy with intra-thoracic anastomosis? Best evidence topic (BET). Int J Surg. 2015; 20: 158–162. doi: 10.1016/j.ijsu.2015.06.076.27. Aday U., Gündeş E., Çiyiltepe H., Çetin D.A., Gülmez S., Senger A.S., Değer K.C., Duman M. Examination of anastomotic leak with aqueous contrast swallow after total gastrectomy: Should it be carried out routinely? Contemp Oncol (Poznan, Poland). 2017; 21(3): 224–247. doi: 10.5114/wo.2017.70112.28. Adamina M., Steffen T., Tarantino I., Beutner U., Schmied B.M., Warschkow R. Meta-analysis of the predictive value of C-reactive protein for infectious complications in abdominal surgery. Br J Surg. 2015 May; 102(6): 590–598. doi: 10.1002/bjs.9756.29. Csendes J.A., Muñoz C.A., Burgos L.A.M. Blood count and C-reactive protein evolution in gastric cancer patients with total gastrectomy surgery. Arq Bras Cir Dig. 2014;27(4):234–6. doi: 10.1590/S0102-67202014000400002.30. Baker R.S., Foote J., Kemmeter P., Brady R., Vroegop T., Serveld M. The Science of Stapling and Leaks. Obes Surg. 2004;14:1290–8. doi: 10.1381/0960892042583888.31. Noble F., Curtis N., Harris S., Kelly J.J., Bailey I.S., Byrne J.P., Underwood T.J., on behalf of the South Coast Cancer Collaboration–Oesophago-Gastric (SC-OG). Risk Assessment Using a Novel Score to Predict Anastomotic Leak and Major Complications after Oesophageal Resection. J Gastrointest Surg. 2012 Jun 15; 16(6): 1083–1095. doi: 10.1007/s11605-012-1867-9.32. Shishido Y., Fujitani K., Yamamoto K., Hirao M., Tsujinaka T., Sekimoto M. C-reactive protein on postoperative day 3 as a predictor of infectious complications following gastric cancer resection. Gastric Cancer. 2016; 19(1): 293–301. doi: 10.1007/s10120-014-0455-y.33. Obama K., Okabe H., Tsunoda S., Hisamori S., Tanaka E., Sakai Y. Clinical significance of c-reactive protein level after laparoscopic gastrectomy: From a viewpoint of intra-abdominal complications. Int Surg. 2015; 100(9–10): 1332–1339. doi: 10.9738/INTSURG-D-15-00007.1.34. Gordon A.C., Cross A.J., Foo E.W., Roberts R.H. C-reactive protein is a useful negative predictor of anastomotic leak in oesophago-gastric resection. ANZ J Surg. 2018;88(3):223–7. doi: 10.1111/ans.13681.