Influence of antiandrogen therapy on bone metabolism in patients with prostate cancer

Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Он занимает 4 место среди всей онкологической патологии у мужчин и первое среди онкоурологических заболеваний. Летальность в течение 1 года с момента постановки диагноза составляет от 24 до 30%. Несмотря на совершенствование методов диагностики, около половины пациентов на момент установления диагноза имеют местно-распространенный или метастатический рак и только у 34% больных РПЖ выявляется в I – II стадии [1-3].

При распространении опухолевого процесса за пределы капсулы предстательной железы первоначальным методом лечения является гормональная терапия, цель которой – уменьшить уровень тестостерона или блокировать связывание тестостерона и его активных метаболитов с адренорецепторами. Андрогенная депривация осуществляется либо хирургической кастрацией, либо медикаментозным путем - используются аналоги гонадотронин-рилизинг гормона (ЛГ-РГ), которые за счет обратной связи вызывают резкое повышение секреции гонадотропинов гипофизом, а затем – прекращение их секреции и подавление выработки тестостерона яичками [4].

Одним из системных эффектов тестостерона в организме является его участие в метаболизме костной ткани. Он подавляет костную резорбцию и стимулирует пролиферацию остеобластов [5]. Снижение уровня тестостерона приводит к подавлению процесса костеобразования и ускорению резорбции кости, что может приводить к развитию остеопороза [6]. Остеопороз – системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, характерные проявления которого – снижение массы костной ткани и нарушение ее микроархитектоники, которые обуславливают снижение прочности кости и повышенный риск переломов. Осложнения остеопороза (в первую очередь перелом проксимального отдела бедра) имеют тяжелые медико-социальные последствия. В России смертность после данного перелома в течение первого года составляет от 30,8 до 35,1%, а среди выживших 78% больных через 1 год и 65,5% через 2 года нуждаются в постоянном уходе [7]. Немаловажна и экономическая составляющая остеопороза. Сумма, потраченная за год на стационарное лечение и последующую реабилитацию пациентов после перелома бедра, в Бельгии составляет 15 тыс. евро, в Великобритании – 12 тыс. фунтов. В России стоимость стационарного лечения при данной патологии по разным данным составляет от 20 тыс. до 1166765 рублей в год [6, 8].

Одним из основных факторов риска развития остеопороза является возраст [9]. Снижение массы кортикальной кости начинается в 35-40 лет, трабекулярной – значительно раньше. Потеря костной массы у мужчин начинается примерно с 50 лет со скоростью 0,4–1,2% в год и к 85 годам дефицит составляет 20% компактной кости и 35% трабекулярной [10, 11]. Кастрация и применение аналогов ЛГ-РГ так же являются факторами риска по отношению к остеопорозу, а так как данная терапия применяется у пожилых мужчин, уже имеющих физиологическое уменьшение костной массы, то возникает большая вероятность развития остеопороза у больных РПЖ [12].

Целью исследования явилась оценка действия антиандрогенной терапии на метаболизм костной ткани.

Материалы и методы

С целью исследования действия антиандрогенной терапии на метаболизм костной ткани нами было обследовано 125 больных РПЖ. Двустороннюю орхэктомию перенесли 43 больных (1 группа), их средний возраст - 58,1±5,1 лет, консервативную терапию аналогом ЛГ-РГ-Золадексом - получали 82 пациента, средний возраст которых составил 67,3±4,2 лет (2 группа). Достоверных различий по возрасту в этих группах не было (p=0,15). Длительность андрогенной блокады на момент исследования составляла от 1 до 5 лет. Контрольная (3 группа) включала 120 мужчин, средний возраст которых составил 65,6±6,5 лет. Достоверных различий возраста пациентов контрольной группы с возрастом больных РПЖ не было (p=0,15).

Критериями отбора больных РПЖ и пациентов в контрольную группу были: нормальный уровень парат-гормона (ПТГ); в группу не включались пациенты, принимающие стероидные и тиреоидные гормоны, антиконвульсанты, антациды, содержащие алюминий, иммунодепрессанты, пациенты, страдающие болезнью или синдромом Иценко-Кушинга, тиреотоксикозом, инсулинзависимым сахарным диабетом, заболеваниями крови, хронической почечной недостаточностью, ревматическими заболеваниями, мальабсорбцией и перенесшие резекцию желудка. В контрольную группу не включались пациенты, получающие агонисты ЛГ-РГ.

Больным РПЖ и пациентам контрольной группы выполнялись следующие исследования. Из лабораторных методов применялись: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (в том числе уровень кальция, фосфора, мочевины, креатинина), определение уровня общего тестостерона в крови, общего простат-специфического антигена (ПСА), ПТГ. Биохимический анализ крови и определение содержания тестостерона в крови выполнялось с периодичностью один раз в 3 месяца.

Лучевые методы исследования. Независимо от исходного уровня и динамики ПСА во время лечения (даже больным с исходно низким уровнем ПСА и с тенденцией его снижения во время лечения) всем пациентам для исключения метастазирования РПЖ в кости была выполнена радиоизотопная сцинтиграфия костей скелета с препаратом Тс-99. Накопление радиоизотопного фармпрепарата в костях более 30%, по сравнению с другими костями, трактовалось как метастаз. Больные РПЖ с метастазами в кости не включались в исследование.

Всем больным РПЖ и пациентам контрольной группы была выполнена рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в двух проекциях с целью обнаружения компрессионных переломов позвонков. Степень деформации тел позвонков выражалась в стандартных отклонениях (SD). Оценивлись позвонки от Th4 до L4 на боковых рентгенограммах. 1 SD составляет около 5% от нормы. Трактовка изменений индексов - в пределах 1 SD считалось нормой, снижение индекса на 1,1 – 3,4 SD определялось как деформации позвонков, снижение индекса более, чем на 3,5 SD определялось как остеопоротический перелом тела позвонка.

Всем больным РПЖ и пациентам контрольной группы для определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) была выполнена рентгеновская остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов одной из бедренных костей на аппарате General Electric Lunar Prodigy. Лучевая нагрузка при исследовании поясничного отдела позвоночника составила 0,083 мЗв, при исследовании проксимального отдела бедренной кости - 0,083 мЗв. Показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника оценивались отдельно во 2, 3, 4 поясничных позвонках, суммарно во 2 и 3, 3 и 4, 2, 3 и 4; проксимального отдела бедренной кости – в шейке, верхней части шейки, зоне Варда, вертеле и суммарно. Предварительной подготовки остеоденситометрия не требовала.

Статистическую обработку данных проводили с использованием общепринятых критериев с помощью программы Statistica 5.5 и программы MS Excel 2000.

Результаты и их обсуждение

Рентегнография грудного и поясничного отделов позвоночника в двух проекциях позволила нам выявить остеопоротические деформации позвонков у 29 больных РПЖ, при этом у 5 больных деформации были расценены как остеопоротический перелом позвонка. Деформации выявлены у 18 (41,9%) больных 1 группы и 11 (13,3%) 2 группы. Переломы позвонков выявлены у 4 больных, перенесших орхэктомию, и только у 1 больного из группы консервативной терапии.

В 1 группе чаще встречались случаи деформации 2-3 позвонков, в группе консервативной терапии – 1–2 позвонков. Деформации чаще всего подвергались позвонки средней или нижней части грудного отдела позвоночника (Th 6, 7, 8, 11, 12). Связано это с тем, что на эти позвонки приходится основная нагрузка в грудном отделе позвоночника. Деформации позвонков поясничного отдела были выявлены нами у 2 больных. Переломы позвонков приходились только на грудной отдел позвоночника – 7, 8 и 12 грудные позвонки. У всех больных, обследованных нами, был диагностирован перелом только одного позвонка.

Практически все переломы позвонков, диагностированные нами, имели место у больных РПЖ в возрасте старше 75 лет, и только 1 перелом в возрастной группе 65–69 лет. Этот пациент был в возрасте 69 лет, из группы больных, перенесших орхэктомию, давность орхэктомии составляла 4 года. Трое больных РПЖ, имевших остеопоротический перелом позвонка, были так же из группы больных, подвергшихся кастрации, причем у 2 длительность терапии составила 4 года, у 1–5 лет. Один больной получал консервативную терапию, длительность которой составила 4 года.

Таким образом, нами отмечено, что переломы позвонков чаще выявлялись у больных РПЖ, перенесших орхэктомию, имеющих длительную историю андрогенной депривации и принадлежащих к возрастной группе 75 лет и старше. Деформации позвонков так же чаще отмечались у больных, перенесших кастрацию, длительность андрогенной депривации у большинства больных была меньше, чем у больных с переломами позвонков.

В группе сравнения деформацию позвонков мы выявили у 7 (5,9%) пациентов, у одного из которых имелся остеопоротический перелом позвонка (0,8%). У всех пациентов 3 группы имели место остеопоротические деформации позвонков грудного отдела позвоночника. Деформации чаще всего подвергались, как и у больных РПЖ, позвонки средней или нижней части грудного отдела позвоночника (Th 6, 7, 8, 11, 12).

Денситометрия костей скелета у больных РПЖ позволила нам диагностировать остеопороз у 52 (41,6%) пациентов, остеопения верифицирована у 62 (42,6%) и только у 11 (8,8%) больных патологии костной ткани выявлено не было. В группе сравнения остеопороз был диагностирован у 11 (9,2%) пациентов, остеопения выявлена у 16 (13,3%) и 93 (77,5%) больных имели нормальную плотность костной ткани (р<0,01).

Характер терапии имел влияние на метаболизм костной ткани, что подтверждают следующие цифры - остеопороз выявлен у 25 больных РПЖ из первой группы (58,1%) и у 27 (32,9%) из второй. Остеопения была установлена нами у 14 (32,6%) больных 1 группы и у 48 (58,5%) второй. Нормальная плотность костной ткани была у 11 больных РПЖ – у 4 (9,3%) – первой и у 7 (8,6%) больных второй группы.

Длительность получаемой больными РПЖ терапии имела достоверное влияние на частоту развития у них остеопороза. Более половины диагностированных случаев остеопороза приходились на пациентов с длительностью андрогенной блокады 3 года и более (67,3%). В 1 группе остеопороз выявлен у 8 (18,6%) больных с длительностью депривации до 3 лет и у 17 (39,5%) - свыше 3 лет. Во 2 группе остеопороз выявлен у 9 (11,0%) больных с длительностью терапии до 3 лет и у 17 (22,0%) больных свыше 3 лет. Уровень тестостерона крови был снижен у всех больных. У пациентов, получавших терапию Золадексом, уровень тестостерона варьировал от 0,6 до 1,4 нмоль/л (при норме от 12,0 до 38,0 нмоль/л) и в среднем составил 1,1±0,3 нмоль/л. Уровень тестостерона крови у больных, перенесших двустороннюю орхэктомию колебался от 0,2 до 1,0 нмоль/л и составил, в среднем, 0,6±0,2 ммоль/л. Тестостерон крови у пациентов группы сравнения составлял от 7,4 до 36,9 нмоль/л и среднее его значение было 17,1±4,8 ммоль/л.

Таким образом, тестостерон крови был снижен до субпороговых значений у всех больных РПЖ. Однако нами отмечено, что у пациентов, перенесших двустороннюю орхэктомию уровень тестостерона был несколько ниже (в среднем на 0,5 нмоль/л), чем у пациентов, получающих Золадекс, хотя данное различие оказалось статистически недостоверным (p > 0,05).

Оценивая уровень тестостерона крови у больных РПЖ, в зависимости от состояния плотности костной ткани мы выявили, что у больных с выявленным остеопорозом уровень тестостерона был меньше, чем у больных с остеопенией и нормальной плотностью костной ткани. У пациентов с остеопорозом уровень тестостерона составил 0,5±0,03 нмоль/л, у больных с остеопенией – 0,8±0,05 нмоль/л, у больных с нормальной плотностью костной ткани – 1,1±0,09 нмоль/л (p > 0,05).

В группе сравнения мы так же отметили более низкие показатели тестостерона крови у пациентов с диагностированным остеопорозом. Уровень тестостерона у них составил в среднем 12,4±2,1 нмоль/л, у пациентов с выявленной остеопенией – 16,5±2,8 нмоль/л и у пациентов с нормальной плотностью костной ткани – 23,4±3,2 нмоль/л.

Уровень ПТГ у большинства больных РПЖ был в пределах нормы (8 – 24 нг/мл) и составил в среднем 19,3±2,5 нг/мл, но у 7 больных (5,6%) этот показатель был незначительно выше нормы – 26,1±0,7 нг/мл. Среднее значение ПТГ в группе консервативной терапии составило 18,2±1,8 нг/мл, в группе больных после орхэктомии – 21,1±1,4 нг/мл.

Повышение ПТГ было выявлено у 7 больных РПЖ, причем у всех их был диагностирован остеопороз. Двое больных были из группы, получающей консервативную терапию и 5 больных, подвергшихся орхэктомии. У пациентов РПЖ с установленным остеопорозом средний уровень ПТГ составил 22,7±3,2 нг/мл, у больных с остеопенией 18,9±1,7 нг/мл, у больных с нормальной плотностью костной ткани – 16,8±2,1 нг/мл.

В группе сравнения средний уровень ПТГ был 16,2±2,2 нг/мл, причем у пациентов, у которых был выявлен остеопороз этот показатель составил 19,4±1,6 нг/мл, у пациентов с выявленной остеопенией – 16,7±1,7 нг/мл, у пациентов с нормальной плотностью костной ткани – 14,2±2,0 нг/мл.

Заключение

Пожилой возраст у мужчин является предрасполагающим фактором остеопороза по причине снижения уровня тестостерона крови. Гиподинамия, снижение потребления кальция усугубляют данную патологию. Андрогенная депривация у больных РПЖ, осуществляемая путем двусторонней орхэктомии или назначением аналогов ЛГ-РГ, приводит к снижению МПКТ. Потеря МПКТ происходит со скоростью, превышающей физиологическую, что чревато такими осложнениям, как остеопоротические деформации и переломы позвонков.

Длительность андрогенной депривации влияет на частоту развития остеопороза и на скорость потери МПКТ. Более длительная андрогенная блокада повышает риск развития остеопороза и скорость потери МПКТ. Несмотря на несущественные различия в уровне тестостерона у больных РПЖ, перенесших кастрацию и получающих аналоги ЛГ-РГ, у пациентов, перенесших орхэктомию, остеопороз встречается с большей частотой, по сравнению с больными с аналогичной длительностью андрогенной депривации, но обеспеченной консервативным путем. Остеопороз у больных, перенесших орхэктомию, протекает в более тяжелой форме, у них чаще обнаруживаются остеопоротические деформации и переломы позвонков.

Мы считаем, что перед определением метода андрогенной депривации больным следует оценить состояние скелета путем денситометрии с целью определения изначальной МПКТ. Больным с диагностированным остеопорозом показана терапия, направленная на поддержание МПКТ препаратами кальция и бифосфонатами.

Динамическое исследование состояния костной ткани у больных РПЖ, получающих андрогенную депривацию, необходимо проводить 1 раз в год. Больным с длительностью андрогенной блокады больше 3 лет и пациентам в возрасте 70 лет и старше, в связи с большим риском развития остеопороза, необходимо назначать профилактический прием препаратов кальция даже при нормальном состоянии костной ткани. В виду того, что двусторонняя орхэктомия приводит к более раннему развитию остеопороза и большей скорости потери костной массы, с целью андрогенной депривации по возможности следует применять аналоги ЛГ-РГ.

Б.К.Комяков и др. Влияние антиандрогенной терапии на метаболизм костной ткани у больных раком предстательной железы