Использование гидрогелевых раневых покрытий в комбинации с бактериофагами


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Лечение раневых дефектов мягких тканей, особенно со склонностью к затяжному хроническому течению представляется серьезной проблемой. Рост числа местных инфекционных осложнений после хирургических, в том числе ортопедических и травматологических вмешательств заставляет искать новые возможности в решении проблемы профилактики и лечения острой и хронической хирургической инфекции. Увеличение числа мультирезистентной нозокомиальной микрофлоры, устойчивой к большому спектру современных антибактериальных препаратов, а также способность некоторых бактериальных агентов организовываться при определенных условиях в структурированные колонии – биопленки, значительно осложняет работу специалистов хирургического профиля. Перспективным направлением в лечении инфекций, активно разрабатываемым  в странах Западной Европы, азиатского региона, США, является фаготерапия. В статье на основе опыта зарубежных коллег описаны возможности взаимодействия бактериофагов с гидрогелями, способы фиксации частиц фага в гидрогелевых раневых покрытиях, возможные действенные комбинации фагов с другими веществами.

Полный текст

Серьезной проблемой для современной медицины остается лечение хронических ран мягких тканей, возникающих как в результате системных заболеваний, так и травм. Ретроспективный анализ структуры медицинской помощи гражданам США по страховому полису Medicare в 2018 году [1] выявил, что раны мягких тканей или хирургические инфекции имели место почти у 15% получателей Medicare (8,2 миллиона человек). Хирургические инфекции были самой распространенной патологией (4,0%), на втором месте – синдром диабетической стопы (3,4%). Расходы Medicare в 2018 году на лечение острых и хронических ран достигли 96,8 миллиардов долларов США. С учетом затрат на инфекционные осложнения наиболее дорогостоящим было лечение ран (38,3 млрд. долл. США), на втором месте – стоимость лечения хронических ран при синдроме диабетической стопы (18,7 млрд. долл. США) [2] причем расходы на амбулаторное лечение выше по сравнению со стационарным. Таким образом, растущие затраты на медицинское обслуживание, старение населения, серьезные инфекционные угрозы (мультирезистентная микрофлора и биопленка), продолжающаяся эпидемия диабета и ожирения во всем мире делают хронические раны существенной клинической, социальной и экономической проблемой. Ожидается, что к 2024 году ежегодный оборот на рынке средств по уходу за ранами достигнет 15–22 млрд $.

Одним из общепризнанных принципов лечения ран является снижение бактериальной нагрузки до уровня, приемлемого для макроорганизма, а также устранение из раневого дефекта наиболее вирулентных форм патогенных микроорганизмов [3]. Эволюционные механизмы, связанные с горизонтальным переносом генов позволили микроорганизмам выработать эффективные меры защиты против большинства широко используемых антибактериальных препаратов и в последнее время становится все более очевидно, что контроль над возбудителями местного инфекционного процесса при помощи антибиотиков теряется, а множественная антибиотикорезистентность микроорганизмов является серьезной клинической проблемой. Генетически обусловленные механизмы резистентности – не единственная причина, по которой лечение антибиотиками не эффективно. Даже когда патоген, ответственный за инфекцию, полностью восприимчив к антибиотикам, он может быть фенотипически невосприимчив к лекарству по ряду других причин, наиболее известной из которых является физическая структура его популяции [4]. В реальном мире за пределами лаборатории бактерии редко существуют в виде планктонных клеток в жидкости, а чаще находятся в виде колоний или микроколоний на разделе сред и обычно формируют полисахаридные матрицы, известные как биопленки [5]. Бактерии в биопленках более устойчивы к антибиотикам, чем планктонные клетки [6, 7].

Эффективным способом разрешения этой проблемной ситуации может быть использование бактериофагов в профилактике и комплексном лечении раневой инфекции. На территории бывшего Советского Союза и, в том числе, в Российской Федерации накоплен значительный опыт изучения и применения бактериофагов, однако это перспективное направление требует интенсификации дальнейших научных исследований, тем более, что в странах Западной Европы, США и Азии активно ведутся научно-исследовательские работы в этом направлении. В нашей стране в 2017 году была утверждена «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года», которая предусматривает меры по ограничению распространения устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам, химическим и биологическим средствам. В частности, стратегия интегрирует в себя план действий по разработке и внедрению альтернативных методов, технологий, средств профилактики и лечения заболеваний, включая создание биологических лекарственных препаратов на основе бактериофагов.

В совместном исследовании французских, бельгийских и швейцарских ученых [8], выполненном в рамках европейского проекта "PhagoBurn", сделан вывод, что низкие концентрации фагов приводят к неудачным исходам лечения. С целью упрощения технологии применения, поддержания достаточной концентрации фагов в конкретной области и удлинения срока активности бактериофагов на раневой поверхности предлагается осуществлять их иммобилизацию в структуре полимерных носителей. В работе [9] осуществлена ковалентная иммобилизация бактериофага на наноструктурированном носителе в виде нетканого нановолокнистого материала из поликапролактона. При этом иммобилизованные бактериофаги ориентированы таким образом, что их расположение позволяет им эффективно воздействовать на бактерии: капсид прочно связан с носителем, а хвост остается свободным.  

В другой работе с целью промышленного получения раневых покрытий с бактериофагами исследовано влияние типа полимерной матрицы на активность бактериофагов, иммобилизованных в структуре покрытий путем введения в раствор полимера и последующего высушивания разными способами  [10]. Наилучшие результаты получены авторами при иммобилизации    стафилококкового и синегнойного фагов в структуре полимерной биодеградируемой повязки из полиэфира­мида с использованием лиофильной сушки. Для  промышленного получения раневых покрытий с бактериофагами предлагается иммобилизовывать стафилококковый и синегнойный фаги на композиционной полимерной биодеградируемой основе с последующей лиофилизацией.

Команда специалистов из Китая и Дании [11] представила результаты успешной попытки включения бактериофага в состав раневого покрытия на основе нановолокон  поликапролактона/коллагена. В исследовании ученых из Великобритании [12] рассматривалась возможность использования литических бактериофагов в лечении и профилактике биопленок бактериальных видов, обычно связанных с инфекциями внутренних урологических устройств и катетер-ассоциированными инфекциями мочевыводящих путей. Описано использование литических бактериофагов в отношении биопленок Proteus mirabilis и Escherichia coli на катетерах, покрытых гидрогелем, в результате чего популяции биопленок были успешно элиминированы. Исследователи из США  [13] изучали вопрос, может ли предварительная обработка коагулазонегативным бактериофагом покрытых гидрогелем катетеров, уменьшить образование биопленки Staphylococcus epidermidis. В эксперименте in vitro выявлено, что обработка бактериофагом силиконовых катетеров, покрытых гидрогелем, значительно снижает образование жизнеспособной биопленки S. epidermidis в течение 24-часового периода воздействия, что позволило авторам оценить потенциал бактериофага для уменьшения образования биопленки на постоянных катетерах и снижения заболеваемости катетер-ассоциированными инфекциями как высокий. Аналогичное исследование, но касающееся воздействия фагового коктейля на образование биопленки Pseudomonas aeruginosa  провели W. Fu et al. [14]. По данным авторов, предварительная обработка катетеров коктейлем фагов снизила среднюю плотность клеток биопленки за 48 ч на 99,9%. Эти результаты предполагают возможность нанесения фагов, особенно фаговых коктейлей, на поверхности встроенных медицинских устройств для борьбы с образованием клинически значимыми бактериями биопленки. Специалисты центра по контролю и профилактике заболеваний (США)  [15] изучали влияние предварительной обработки силиконовых катетеров, покрытых гидрогелем, смесью бактериофагов Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis на развитие биопленок на модели in vitro с использованием искусственной мочи. Выявлено, что предварительная обработка фагами снижает количество биопленок P. aeruginosa на 4 log10 КОЕ / см2 (P≤0,01), а количество биопленок P. mirabilis > 2 log10 КОЕ / см2 (P≤0,01) в течение 48 часов. Авторы делают вывод, что предварительная обработка гидрогелевого мочевого катетера фаговым коктейлем может значительно снизить образование биопленки смешанных видов клинически значимыми бактериями.

Научный коллектив из Бразилии [16] выполнил исследования по оценке возможности микрокапсулирования  бактериофагов в матрице альгината кальция с использованием микрожидкостных устройств и изучил жизнеспособность бактериофагов и эффективность их фиксации. Авторы засвидетельствовали возможность иммобилизации бактериофага в гелевой матрице с сохранением его жизнеспособности в течение 21 дня. На этом основании сделан вывод о принципиальной возможности микрокапсулировать бактериофаги в альгинате-Са и применять микрокапсулы в гелях для использования в качестве дезинфицирующих средств.

Предлагаемые способы имеют общий недостаток – при промышленном производстве раневых покрытий, содержащих бактериофаги, невозможно заранее подобрать тип бактериофага к актуальному именно в данной медицинской организации патогену, поскольку иммобилизация фагов широкого спектра выполняется заранее, в промышленных условиях, без учета чувствительности конкретного штамма микроорганизма.  Кроме того, необходимо решить технически сложную задачу сохранения жизнеспособности бактериофагов в период создания, транспортировки и хранения повязки, а предлагаемые авторами технологии, обеспечивающие длительный срок годности раневых покрытий, достаточно трудоемки и дорогостоящи.

По иному пути пошли исследователи из Индии [17], которые в эксперименте на мышах моделировали глубокую ожоговую рану и инфицировали ее K. pneumoniae. Cравнивали эффективность природных противомикробных препаратов (меда и геля алоэ вера), ежедневно наносимых местно, с эффективностью фага Kpn5, специфичного относительно  K. pneumoniae, суспендированного в гидрогеле, наносимого местно однократно на ожоговую рану. Критерием эффективности служила летальность. По сравнению с контрольной группой (без лечения), в группе животных, получивших однократную дозу фага Kpn5, наблюдалось значительное снижение летальности (р <0,001). Ежедневное применение местных лекарственных средств меда и геля алоэ вера обеспечивало такую же защиту ожоговой раны, как и однократное применение фага. Авторы делают вывод, что фаг Kpn5 имеет терапевтическое значение при лечении инфекции ожоговой раны у мышей, поскольку однократное местное применение этого фага смогло предотвратить  развитие инфекции, вызванной K. pneumoniae, по сравнению с несколькими применениями меда и алоэ вера. Тот же авторский коллектив в другом исследовании, проведенном по аналогичной методике, но с использованием официально зарегистрированных препаратов [18] оценил эффективность нитрата серебра и гентамицина в лечении ожоговой инфекции и сравнил его с фаговой терапией. Ежедневное применение нитрата серебра и гентамицина в дозе 0,5% и 1000 мг/л, соответственно, обеспечивало значительную защиту (P<0,001) ожоговой раны, однако уровень защиты, обеспечиваемый этими двумя агентами, был ниже, чем уровень, обеспечиваемый фаговой терапией. Ученые из Португалии [19] изучали возможность применения фагов в комбинации с каштановым медом для уничтожения биопленок бактерий Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli. По мнению авторов, комбинирование бактериофагов и меда приводит к более эффективному уничтожению биопленки из-за способности мёда повреждать мембрану бактериальной клетки и проникать в матрицу биопленки, способствуя и усиливая последующую фаговую инвазию. Авторы изучали жизнеспособность фагов в меде, используя чувствительные к фагу тест-культуры бактерий. Удалось доказать сохранение жизнеспособности фагов в меде в течение 24 часов, при этом отмечено, что основными свойствами меда, которые вызывают потерю жизнеспособности фага, являются его низкий рН (от 3,2 до 4,5) и осмотическая активность за счет  высокого содержания сахара (около 80%). О разработке гидрогелевого покрытия для лечения ожоговых больных, включающего в себя бактериофаги, сообщила еще одна группа  индийских медиков [20]. По данным авторов использование гидрогелевых композиций, содержащих бактериофаги, эффективно при лечении ожоговых больных. В исследовании [21] изучалась антибактериальная активность ферментов бактериофага, разрушающих клеточную стенку бактерий. Авторы засвидетельствовали, что композиция ферментов в виде гидрогеля, обладает бактерицидным свойством in vitro.

Серьезной проблемой является инфекция при выполнении протезирующих ортопедических операций.  Имплантированные ортопедические устройства более подвержены инфекционным осложнениям, чем любое другое имплантированное хирургическое устройство. Современные варианты лечения обычно включают длительное системное введение комбинации антибиотиков, часто с последующим удалением имплантата. Американские ортопеды  [22] разработали инъецируемый гидрогель, способный инкапсулировать бактериофаг Pseudomonas aeruginosa и доставлять активный фаг к месту развития инфекционного осложнения. Авторы доказали, что бактериофаги сохраняют свою бактериолитическую активность после инкапсулирования в гидрогель и высвобождения из гидрогеля, а скорость высвобождения из гидрогеля можно контролировать с помощью гелевого состава. Результаты проведенных исследований in vitro доказывают, что бактериофаг-инкапсулирующие гидрогели эффективно уничтожают бактерии как в виде планктона, так и в биопленке, не влияя на метаболическую активность мезенхимальных стромальных клеток человека. Авторы подчеркивают необходимость дальнейшей разработки гидрогелей для доставки бактериофагов с целью лечения локальных инфекций костей. Аналогичную проблему решала группа португальских ученых -  ими на основе альгинатного гидрогеля была разработана инновационная система доставки бактериофагов в область хирургического ортопедического вмешательства с целью профилактики раневой инфекции.  Бактериофаги были эффективно инкапсулированы в гель, при этом их литическая способность и жизнеспособность не нарушалась. Гидрогели в комбинации с бактериофагами, не влияли на пролиферацию и морфологию остеобластных клеток. По данным автором гидрогель с бактериофагами показал хорошую антимикробную активность, ингибируя прикрепление к костям и имплантам устойчивой к множеству лекарств E. faecalis. Авторы считают, что такое решение является многообещающим для предотвращения и контроля бактериального загрязнения при ортопедических операциях [23].

Известно, что частицы бактериофага потенциально могут быть полезны при разработке средств диагностики патогенных бактерий, поскольку они специфически распознают и лизируют бактериальные изоляты, подтверждая тем самым присутствие жизнеспособных клеток. Имеются методики структурной и функциональной стабилизации фаговых частиц в биополимерных гидрогелях для производства дешевых (хромогенных) бактериальных биосенсорных устройств. Для этого крайне важно детальное знание профиля диффузии бактерий в ядро ​​гидрогеля, где находятся частицы фага. Исследователи из Бразилии [24] математически точно описали процессы диффузии бактерий в ядро ​​биополимерного гидрогеля.  Теоретическое моделирование было сопоставлено с экспериментальными результатами, что позволило определить эффективные коэффициенты диффузии P. aeruginosa в гидрогелях агара и альгината кальция. Ученые из Тайваня [25] использовали метод электрофореза бактериофагов в геле для скрининга и сортировки антигенсвязывающих одноцепочечных вариабельных фрагментов антител, находящихся на бактериофагах. Бактериофаги сохраняли свою жизнеспособность после процедуры. Команда исследователей из США и Швейцарии [26] показала, что прямое погружение в синтетический фотореагирующий гидрогель защищает биологические средства от теплового стресса и обеспечивает высвобождение, определяемое пользователем в месте использования. Гидрогель на основе полиэтиленгликоля (ПЭГ) был образован посредством биоортогональной реакции в присутствии биопрепарата без воздействия на биологическую активность. Расщепление установленного фотолабильного фрагмента привело к высвобождению инкапсулированного биологического вещества. Эти данные демонстрируют общий метод использования обратимых полимерных сетей в качестве надежных наполнителей для термостабильности сложных биопрепаратов во время хранения и транспортировки, которые дополнительно обеспечивают высвобождение активных молекул по требованию в месте использования. В связи с расширением применения гидрогелей в различных областях, от биоматериалов до датчиков исполнительных механизмов и робототехники, существует настоятельная необходимость наделить один гель множеством полезных физико-химических свойств, таких как чувствительность к раздражителям, возможность самовосстановления и изменяемая внутренняя структура. Тем не менее, сложно одновременно объединить эти востребованные свойства в одном геле. Авторы из КНР [27] представили  концептуальную модель гидрогеля со всеми этими свойствами, обусловленными сочетанием достижений биоконъюгатной химии, использованием нитчатых вирусов и динамических ковалентных связей. Все упомянутые свойства были реализованы при физиологическом pH, что облегчит будущее применение этих гидрогелей в качестве биоматериалов.

Таким образом, в нашей стране и за рубежом активно ведутся исследовательские работы по изучению возможности комбинированного использования бактериофагов и гидрогелевых композиций. Наиболее перспективными представляются перспективы применения бактериофагов extempore, включающего возможность иммобилизации актуальных для конкретных микроорганизмов бактериофагов в зоне клинического интереса.

×

Об авторах

Владимир Викторович Бесчастнов

Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Email: vvb748@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9332-3858

д.м.н., доцент, Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ, старший научный сотрудник

Россия, Нижний Новгород

Татьяна Николаевна Юданова

ООО «Новые Перевязочные Материалы»

Email: yudanova@voscopran.ru

д.х.н., заведующая лабораторией ООО «Новые Перевязочные Материалы»

Россия, Нижний Новгород, Россия

Станислав Михайлович Бегун

Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Email: begun.s.m@mail.ru

врач травматолог-ортопед, Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Россия, Нижний Новгород, Россия

Александр Сергеевич Лузан

Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Email: luzan.a.s@mail.ru

врач травматолог-ортопед, Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Россия, Нижний Новгород, Россия

Ирина Юрьевна Широкова

Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Email: shirokova.i@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9332-3858

к.м.н., Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ, руководитель отдела лабораторных исследований

Россия, Нижний Новгород, Россия

Наталья Александровна Белянина

Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Email: belyaninanatasha@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8578-3600

младший научный сотрудник, Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Россия, Нижний Новгород, Россия

Илья Викторович Павленко

Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: ilyapavlenko@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-0509-5988

младший научный сотрудник, Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Россия, Нижний Новгород, Россия

Александр Андреевич Тулупов

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: tulupov.a.a@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6567-7803

Младший научный сотрудник. Университетская клиника

Россия, Нижний Новгород, Россия

Андрей Евгеньевич Леонтьев

Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ

Email: leontjeff@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9332-3858

к.м.н., доцент, Университетская клиника ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ, научный сотрудник

Россия, Нижний Новгород, Россия

Список литературы

  1. 1. Sen C.K. Human Wounds and Its Burden: An Updated Compendium of Estimates // Adv Wound Care (New Rochelle). 2019. 8 (2): 39–48. doi: 10.1089/wound.2019.0946.
  2. 2. Nussbaum S.R., Carter M.J., Fife C.E., DaVanzo J., Haught R., Nusgart M., Cartwright D. An Economic Evaluation of the Impact, Cost, and Medicare Policy Implications of Chronic Nonhealing Wounds // Value Health. 2018. 21 (1): 27–32. doi: 10.1016/j.jval.2017.07.007.
  3. 3. Bendy R.H., Nuccio P.A., Wolfe E., Collins B., Tamburro C., Glass W., et al. Counts to healing of decubiti: effect of topical gentamicin relationship of quantitative wound bacterial // Antimicrob Agents Chemother (Bethesda). 1964. 10: 147–155.
  4. 4. Sánchez-Romero M.A., Casadesús J. Contribution of phenotypic heterogeneity to adaptive antibiotic resistance // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2014. 111 (1): 355–360.
  5. 5. Hall-Stoodley L., Costerton J.W., Stoodley P. Bacterial biofilms: from the natural environment to infectious diseases // Nature reviews microbiology. 2004. 2 (2): 95–108. doi: 10.1038/nrmicro821.
  6. 6. Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents // Nature Reviews Drug Discovery. 2003. 2 (2): 114–122. doi: 10.1038/nrd1008.
  7. 7. Kirby A.E., Garner K., Levin B.R. The relative contributions of physical structure and cell density to the antibiotic susceptibility of bacteria in biofilms // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2012. 56 (6): 2967–2975. doi: 10.1128/AAC.06480-11.
  8. 8. Jault P., Leclerc T., Jennes S., Pirnay J.P., Que Y.A., Resch G., Rousseau A.F., Ravat F., Carsin H., Le Floch R., Schaal J.V., Soler C., Fevre C., Arnaud I., Bretaudeau L., Gabard J. Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial. // Lancet Infect Dis. 2019. 19 (1): 35–45. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30482-1.
  9. 9. Nogueira F., Karumidze N., Kusradze I., Goderdzishvili M., Teixeira P., Gouveia I.C. Immobilization of bacteriophage in wound-dressing nanostructure // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 2017. 13 (8): 2475–2484.
  10. 10. Ковязина Н.А., Лукин П.С., Функнер Е.В. и др. Подходы к конструированию полимерных раневых покрытий с бактериофагами // Медицинский альманах. 2013. 26 (2): 72-74.
  11. 11. Cheng W., Zhang Z., Xu R., Cai P., Kristensen P., Chen M., Huang Y. Incorporation of bacteriophages in polycaprolactone/collagen fibers for antibacterial hemostatic dual-function // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2018. 106 (7): 2588–2595.
  12. 12. Carson L., Gorman S.P., Gilmore B.F. The use of lytic bacteriophages in the prevention and eradication of biofilms of Proteus mirabilis and Escherichia coli // FEMS Immunol Med Microbiol. 2010. 59 (3): 447–455.
  13. 13. Curtin J.J., Donlan R.M. Using bacteriophages to reduce formation of catheter-associated biofilms by Staphylococcus epidermidis // Antimicrob Agents Chemother. 2006. 50 (4): 1268–1275.
  14. 14. Fu W., Forster T., Mayer O., Curtin J.J., Lehman S.M., Donlan R.M. Bacteriophage cocktail for the prevention of biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa on catheters in an in vitro model system // Antimicrob Agents Chemother. 2010. 54 (1): 397–404.
  15. 15. Lehman S.M., Donlan R.M. Bacteriophage-mediated control of a two-species biofilm formed by microorganisms causing catheter-associated urinary tract infections in an in vitro urinary catheter model // Antimicrob Agents Chemother. 2015. 59 (2): 1127–1237.
  16. 16. Boggione D.M.G., Batalha L.S., Gontijo M.T.P., Lopez M.E.S., Teixeira A.V.N.C., Santos I.J.B., Mendonça R.C.S. Evaluation of microencapsulation of the UFV-AREG1 bacteriophage in alginate-Ca microcapsules using microfluidic devices // Colloids Surf B Biointerfaces. 2017. 158: 182–189.
  17. 17. Kumari S., Harjai K., Chhibber S. Topical treatment of Klebsiella pneumoniae B5055 induced burn wound infection in mice using natural products // J Infect Dev Ctries. 2010. 4 (6): 367–377.
  18. 18. Kumari S., Harjai K., Chhibber S. Bacteriophage versus antimicrobial agents for the treatment of murine burn wound infection caused by Klebsiella pneumoniae B5055 // J Med Microbiol. 2011. 60 (2): 205–210.
  19. 19. Oliveira A., Sousa J.C., Silva A.C., Melo L.D.R., Sillankorva S. Chestnut Honey and Bacteriophage Application to Control Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli Biofilms: Evaluation in an ex vivo Wound Model // Front Microbiol. 2018. 9: 1725. doi: 10.3389/fmicb.2018.01725.
  20. 20. Kaur P., Gondil V.S., Chhibber S. A novel wound dressing consisting of PVA-SA hybrid hydrogel membrane for topical delivery of bacteriophages and antibiotics // Int J Pharm. 2019. 572: 118779. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118779.
  21. 21. Vipra A.A., Desai S.N., Roy P., Patil R., Raj J.M., Narasimhaswamy N., Paul V.D., Chikkamadaiah R., Sriram B. Antistaphylococcal activity of bacteriophage derived chimeric protein P128 // BMC Microbiol. 2012. 12: 41.
  22. 22. Wroe J.A., Johnson C.T., García A.J. Bacteriophage delivering hydrogels reduce biofilm formation in vitro and infection in vivo // J Biomed Mater Res A. 2020. 108 (1): 39-49. doi: 10.1002/jbm.a.36790.
  23. 23. Barros J., Melo L., Silva R.A., Ferraz M.P., Azeredo J., Pinheiro V., Colaço B., Fernandes M.H., Gomes P.S., Monteiro F.J. Encapsulated bacteriophages in alginate-nanohydroxyapatite hydrogel as a novel delivery system to prevent orthopedic implant-associated infections // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine. 2019: 102145. doi: 10.1016/j.nano.2019.102145.
  24. 24. Balcão V.M., Barreira S.V., Nunes T.M., Chaud M.V., Tubino M., Vila M.M. Carbohydrate hydrogels with stabilized phage particles for bacterial biosensing: bacterium diffusion studies // Appl Biochem Biotechnol. 2014. 172 (3): 1194–1214.
  25. 25. Hsiao Y.H., Huang C.Y., Hu C.Y., Wu Y.Y., Wu C.H., Hsu C.H., Chen C. Continuous microfluidic assortment of interactive ligands (CMAIL) // SciRep. 2016. 6: 32454.
  26. 26. Sridhar B.V., Janczy J.R., Hatlevik Ø., Wolfson G., Anseth K.S., Tibbitt M.W. Thermal Stabilization of Biologics with Photoresponsive Hydrogels // Biomacromolecules. 2018. 19 (3): 740–747.
  27. 27. Zhi X., Zheng C., Xiong J., Li J., Zhao C., Shi L., Zhang Z. Nanofilamentous Virus-Based Dynamic Hydrogels with Tunable Internal Structures, Injectability, Self-Healing, and Sugar Responsiveness at Physiological pH // Langmuir. 2018. 34 (43): 12914–12923.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Бесчастнов В.В., Юданова Т.Н., Бегун С.М., Лузан А.С., Широкова И.Ю., Белянина Н.А., Павленко И.В., Тулупов А.А., Леонтьев А.Е., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах