Клинико-лабораторное обоснование ранней диагностики и прогноза хирургического сепсиса при использовании простых лабораторных критериев у больных старшей возрастной группы

Полный текст

Введение

До 2016 года сепсис был охарактеризован как системный воспалительный ответ на инфекцию [1, 2]. Несмотря на общемировую популяризацию консенсуса ACCP/SCCM (Sepsis II), некоторые авторы все же ставят под сомнение совершенство и практическую значимость исходных критериев синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) [1, 2, 4] по причине того, что такие критерии не отражают полноценный спектр системного ответа макроорганизма, не указывают на его природу и жизнеугрожаемость ситуации [3, 5].Кроме того, в критериях диагностики консенсуса «Sepsis II» отсутствуют показатели проявлений CARS (компенсаторный противовоспалительный синдром),  который существенно определяет тактику оказания медицинской помощи и исход заболевания [1, 2].

В 2016 г. научному сообществу были представлены рекомендации рабочей группы «Третьего международного консенсуса дефиниции сепсиса и септического шока» (Sepsis III), в которых сепсис определили как системную реакцию на инфекцию только при обязательном формировании какой-либо органной дисфункции [6]. Рабочая  группа Консенсуса также уточнила, что золотой стандарт для валидизации сепсиса по прежним и новым критериям отсутствует, а клинико-лабораторные сведения должны идентифицировать все элементы сепсиса и одновременно быть достаточно простыми и доступными для практики как на амбулаторном этапе, так и в период пребывания больных в стационаре [5, 6].

Лейкоцитарные (или гематологические) индексы, применяемые ранее, для определения степени интоксикации не учитывали все особенности современного определения сепсиса, современные же информационные тесты оценки токсемии в практическом здравоохранении системно не назначаются [3, 4]*.

*Приказ Минздрава РФ от 10.05.2017 N 203н – «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи»

Использование таких тестов, как определение прокальцитонина, пресепсиса и уровня лактата крови позволяет верифицировать наличие бактериальной инфекции, сепсиса и полиорганной дисфункции.

Однако, с высокой долей вероятности можно предположить, что определение уровня, в частности, лактата в крови в повседневном режиме в России доступно лишь вограниченном числе лечебных учреждений, что обусловливает не всегда достоверные показатели заболеваемости населения хирургическим сепсисом [1, 5].

Цель нашей работы: была сформировать лабораторный показатель, отражающий наличие и тяжесть сепсиса в разные периоды его течения на основе простого лабораторного исследования (общий развернутый анализ крови), учитывающий степень провоспалительного ответа на инфекцию (SIRS), противовоспалительного компонента (CARS), наличие частного признака полиорганной недостаточности (одного из критерия SOFA - Sepsis-related Organ Failure Assessment).

Материалы и методы

Проведено статистическое исследование 3500 человек, больных, прошедших стационарное лечение в отделении хирургической инфекции ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн» в период с 2016 по 2019 гг. Пациенты с наличием злокачественных новообразований из группы исследования были исключены. Группу исследования составили 152 пациента. Средний возраст пациентов составлял от 71 до 87 лет (среднее число лет - 75,09 ±2,25). Всем пациентам, кроме общего и биохимического исследования крови был выполнен  прокальцитониновый тест (ПКТ), определен уровень лактата крови. В первую группу включены 96 больных хирургической инфекцией и клинико-лабораторными проявлениями SIRS (до 2 баллов). С учетом результатов ПКТ диагноз сепсиса был исключен (1 группа  «SIRS»).Вторую группу составили пациенты (39 клинических наблюдений), у которых диагноз вторичного сепсиса в отдаленные сроки был верифицирован на аутопсии и верифицирован наличием септикопиемических очагов, результатами посевов и результатами лабораторных исследований (уровень лактата более 2,5мг/л) (2 группа - превалирование «CARS / SIRS»).Третью группу наблюдений составили больные тяжелым сепсисом (17 клинических наблюдений), у которых диагноз сепсиса и наличие полиорганной недостаточности был верифицирован при поступлении в стационар и подтвержден результатами лабораторных исследований (уровень лактата более 2,5нг/мл, ПКТ – более 2 нг/мл) (3 группа - превалирование «SIRS /CARS»).Общие параметры групп исследования отражены в таблице 1.

Таблица 1  - Общие сведения о больных хирургической инфекцией, включенных в группу исследования

Table 1-General information about patients with surgical infection included in the study group

 

Основные параметры / Main parameters	Число больных, (%) / Number of patients, ( % )
Пол (мужской /женский) / Gender (male /female)	64/ 88
Средний возраст / Average age	75,09 ±2,25
Основной клинический диагноз: / Main clinical diagnosis
Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, хроническая артериальная недостаточность 4б стадии / Obliterating atherosclerosis of the vessels of the lower extremities, chronic arterial insufficiency stage 4b	73
Абсцессы, флегмоны, деструктивные формы рожистого воспаления / Abscesses, phlegmons, erysipelas	30
Цереброваскулярнаяболезнь, пролежни 3-4 степени / Cerebrovascular disease, bedsores of 3-4 degrees	24
Хронический остеомиелит / Chronic osteomyelitis	9
Острый тяжелый панкреатит, инфицированный парапанкреатит / Acuteseverepancreatitis, inflatedparapancreatitis	16
Среднее число койко-дней / Average number of bed days	18,84 ±1,57
Летальность / Mortality rate	90 (59,2)
Всего / Total	152
Общее число больных хирургической инфекцией / Total number of patients with surgical infection	3 500

 

В работе предполагалось утверждение о стадийности (в том числе параллельного) течения септического процесса при наличии полиорганной недостаточности (превалирование SIRS /CARS) и развитие иммунной недостаточности с формированием септикопиемических очагов и вторичной полиорганной недостаточности (превалирование CARS / SIRS).В общую группу показателей первоначально были включены: прокальцитонин крови (как маркер наличия хирургической инфекции); лакатат крови (как маркер наличия тяжелого сепсиса); уровень креатинина, билирубина крови, абсолютное число тромбоцитов (как маркер SOFA); абсолютное число лейкоцитов, нейтрофилов, число палочко-ядерного сдвига нейтрофилов (как признаки SIRS); абсолютное число лимфоцитов, моноцитов (как признаки CARS); уровень содержания калия в крови, гематокрит. Следует отметить, что при оценке показателей учитывались именно абсолютные значения параметров крови (в отличие от классических гематологических индексов) (кроме сдвига лейкоцитарной формулы влево).

Основной задачей исследования был поиск комплексного гематологического показателя, коррелируемого с уровнем прокальцитонина крови (ПКТ), лактатом и летальностью (целевые параметры).

Методы статистических исследований: однофакторный дисперсионный анализ, корреляционный анализ.

Работа проводилась в несколько этапов:

1. Формирование основной группы показателей общего и биохимического (гематологического) исследования крови для проведения оценки степени их влияния на уровень ПКТ и лактата, летальный исход (метод - однофакторный дисперсионный анализ-ДОА).
2. Определение вариантов бальной оценки сепсиса на основании верифицированных достоверно-значимых критериев.
3. Определение корреляции выбранных параметров крови, бальных параметров в зависимости от уровня ПКТ, лактата крови, а также прогноза (метод - корреляционный анализ).
4. Определение чувствительности и специфичности бальных показателей для предположения наличия сепсиса и прогноза заболевания.
5. Формирование выводов и результатов.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с использованием программ "Мicrosoft Excel", "Statistica 6.0". Необходимый объем выборки рассчитывался по формуле Lopez-Jimenez F. Определены статистические характеристики изучаемых параметров и тест на нормальность распределения (критерии Koлмогорова-Смирнова, Shapiro-Wilk W-test). Различия между группами также определяли с помощью непараметрических методов (критерия Манна-Уитни).

Корреляционный анализ проводили с помощью коэффициентов Гамма (Gamma, G) и Спирмена (R). Использовалась следующая классификация силы корреляции в зависимости от значения коэффициента корреляции G (R): G(R)≤0,25 – слабая корреляция, 0,25<G(R)<0,75 – умеренная (средняя) корреляция, G≥0,75(R) – сильная корреляция. Критический уровень значимости статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05, так как при этом вероятность различия более 95%.

На первой этапе при проведении ДОА были определены только те показатели, которые оказывали достоверно значимое влияние на целевые параметры (ПКТ, уровень лактата, летальность) - абсолютное число лимфоцитов, абсолютное число моноцитов, уровень калия крови. При проведении ДОА отмечено менее значимое влияние на ПКТ абсолютного числа тромбоцитов, числа лейкоцитов и п/я сдвига. Однако с учетом того, что эти параметры учитываются при оценке SIRS и SOFA, они также были учтены для дальнейшей работы.

С учетом того, что уровень калия является только биохимическим показателем, его число оценивалось только в плане корреляции с маркерами сепсиса без его учета в бальной оценке.

При проведении ДОА показатели степени влияния на ПКТ и летальность абсолютного числа лейкоцитов и нейтрофилов были идентичными. С учетом того, что число лейкоцитов является показателем, включающим число как гранулоцитов (нейтрофилов) так и агранулоцитов (моноцитов)), в работе уточнялся более специфический показатель  - абсолютное  число нейтрофилов.

Таким образом, выбранные параметрами общего развернутого анализа крови, косвенно, но отражают проявления SIRS (абсолютное число нейтрофилов, п/я сдвиг), противовоспалительного компонента CARS (абсолютное число лимфоцитов и моноцитов), наличие частного признака полиорганной недостаточности SOFA (абсолютное число тромбоцитов).Однако, степень их дисбаланса невозможно было отобразить с помощью линейной прогрессии. Разный параметр имел разный вес в картине выраженности явлений SIRS, CARSandSOFA. Следует отметить, что расчет критериев баллов в обеих схемам бальной оценки проводился на основании клинического опыта, частоты выраженности каждого параметра в группах исследования.

На 2 этапе работы сформированы две схемы бальной оценки корреляции с целевыми параметрами – экспресс тест «стикер» и развернутый тест  - «баллы». Оценка по тесту «стикер» подразумевает ориентировочную диагностику сепсиса, тест «баллы» - более точная методика верификации сепсиса.

При бальной оценке по тесту «стикер» учитываются только три параметра: абсолютное число лимфоцитов менее 0,3х10х9/л (CARS)абсолютное число тромбоцитов менее 100 х10х9/л (SOFA), число п/я лейкоцитов более 10 (SIRS).

При оценке корреляции целевых показателей исследования  и критериев теста «баллы» число критериев было 5 (таблица 2). Степень выраженности лабораторных изменений определялся числом баллов (таблица 2) – чем больше были представлены изменения при лабораторном исследовании, тем больше число баллов присваивалось в шкале «баллы».

Таблица 2 - второй вариант бальной оценки сепсиса и прогноза (тест - баллы)

Table 2-the second variant of the sepsis score and prognosis (test scores)

 

Баллы / Points	Число лимфоцитов х10х9/л / Number of lymphocytes x10x9/l	Число нейтрофилов х10х9/л / Number of neutrophils x10x9/l	Число тромбоцитов х10х9/л / Number of platelets x10x9/l	% п/я сдвига формулы крови / % n / i shift of the blood formula	Число моноцитов х10х9/л / Number of monocytes x10x9/l
1	1,0-0,6	8 - 10	100-92	5- 10	0,1
2	0,5-0,4	10 - 15	91-71	>10
3	0,3-0,2	>15	70-50
4	0,1	˂2	˂50

 

Результаты корреляционного исследования по вариантам бальной оценки («стикер», «баллы») просчитаны в 3 группах пациентов: в группе больных хирургической инфекцией и проявлениями «SIRS» (1 группа), в 2 группе пациентов при превалировании«CARS / SIRS», и третьей группе больных тяжелым сепсисом (превалирование «SIRS /CARS»). При результатах корреляционного исследования и уровне корреляции более 0,75, корреляция была значимая, при 0,5 – 0,75 – была определена ее средняя степень, при уровне корреляции менее 0,5 – корреляция признавалась математически незначимой.

На 3 этапе работы осуществлялся поиск корреляции основных  целевых  критериев (уровень ПКТ и лактата, летальный исход) и вариантов бальной оценки. При оценке результатов корреляции в 1 группе среднее число баллов составило 3,27, по шкале «стикер» 0,43. При оценке результатов корреляции во 2 группе больных, среднее число баллов составило 5,9 по шкале «баллы», 1,24 – по шкале «стикер».В 3 группе больных (превалирование «SIRS / CARS)среднее число по баллам  отмечено на уровне 7,4, по шкале «стикер» –2,4 (рисунок 1, рисунок 2.).

 

Рисунок 1.Среднее число баллов в 3 группах по шкале «стикер»

Figure 1.Average number of points in 3 groups on the "sticker" scale»

 

Рисунок 2.Среднее число баллов в 3 группах по шкале «баллы»

Figure 2.Average number of points in 3 groups on the "point" scale

 

В группе пациентов, у которых течение сепсиса закончилось благополучно (выписанные из стационара) среднее число не превышало 4,2±0,45  балла. В группе больных с летальным исходом - средний балл отмечен на уровне 6,8 ± 0,67.

На 4 этапе работы проводилась оценка чувствительности и специфичности бальных показателей.

При верификации 2 из 3 показателей шкалы «стикер» чувствительность такой шкалы для больных тяжелым сепсисом отмечена на уровне 94,2±0,97%, специфичность 93,2±0,92%.

По оценке чувствительности и специфичности шкалы «баллы», при верификации 7 и более  баллов, чувствительность для тяжелого сепсиса отмечена на уровне 70,5±0,75%, специфичность 91,7±0,92%.

Для группы больных сепсисом, развившимся в отдаленные сроки болезни (превалирование CARS / SIRS - 2 группа исследования) чувствительность бальной оценки не превышала 66,1±0,67%.

 

Результаты и обсуждение

Наличие септикопиемических осложнений на аутопсии без верификации сепсиса на стационарном этапе составила 1,7% в общей группе исследования (60 человек из 3500 человек). В группе пациентов, у которых были признаки SIRS, но диагноз сепсиса все же не был подтвержден, частота верификации сепсиса (преимущественно септикопиемии на аутопсии) идентифицирован в 25,6% случаев.В10% кинических наблюдений при наличии тяжелой бактериальной инфекции (некротизирующая инфекция 2 типа) и клинических проявлениях тяжелого сепсиса уровень прокальцитонина был в пределах нормы, что подтверждает мнение о том, что ПКТ является показателем преимущественно наличия генерализованного инфекционного процесса. При оценке результатов работы наиболее значимые корреляции отмечены в группе больных тяжелым сепсисом.

При оценке результатов работы, уровень корреляции «ПКТ -  баллы» отмечен на уровне 0,5019309, уровень корреляции «Лактат - баллы» не превышало 0,542726115.Интересен тот факт, что абсолютное число лейкоцитов существенно коррелировало с уровнем лактата крови (0,95217), а число лимфоцитов - с уровнем калия крови (0,7794). В группе больных со вторичным сепсисом и развитием септикопиемии (превалирование CARS/ SIRS) на уровень летальности оказывало влияние число лимфоцитов (-0,5673612), уровень калия значимо коррелировал с уровнем лейкоцитарного сдвига влево (0,74217668).

Заключение

Верификация хирургических септических осложнений, несмотря на выполнение специфических тестов, сложна. В каждом четвертом случае развития септической хирургической инфекции в отдаленные сроки заболевания (преимущественно при септикопиемии) диагноз сепсиса не подтверждается. В ряде случаев при клинических признаках тяжелой специфической бактериальной инфекции определение уровня прокальцитонина крови не являлось основой для верификации сепсиса и оказания медицинской помощи в рамках «септических» тарифов, но определял необходимость выполнения тестов на определение лактата крови.

Вариант оценки наличия и тяжести сепсиса по шкале «баллы» отражает не только наличие хирургической инфекции, но и предопределяет необходимость оценки соматического статуса больного в плане развития тяжелого сепсиса. При сумме баллов свыше 7  - диагноз тяжелого сепсиса весьма вероятен, что обусловливает необходимость контроля очага инфекции и комплексного лечения в условиях отделений интенсивной терапии. При сумме баллов менее 4 – наличие тяжелого сепсиса, в том числе и развития септикопиемии, является маловероятным и подразумевает динамическое наблюдение за больным, контроль лабораторных параметров. При сумме баллов на уровне 5 -6 и длительных сроках заболевания, поиск отдаленных очагов септикопиемии и оценка прогноз развития вторичного сепсиса является приоритетным. Оценка бального показателя по методике «стикер» является, прежде всего, экспресс тестом на наличие тяжелого сепсиса, но не позволяет быть основным критерием верификации развития гнойно-септических осложнений. Бальная оценка показателей простого лабораторного исследования (общий развернутый анализ крови), по нашему мнению, косвенно, но отражает наличие и тяжесть сепсиса, учитывая как степень SIRS, так и показатели CARSandSOFA.

Изучение верификации корреляции уровня калия и наличия интоксикации, в том числе при сепсисе может являться одним из направлений формирования достоверно-значимого параметра идентификации септических осложнений в повседневной практической деятельности. Применение комплексных, в том числе бальных параметров верификации может улучшить скрининг пациентов с хирургической инфекцией, осложненных сепсисом на всех этапах оказания медицинской помощи.

Об авторах

Тарас Васильевич Яковенко

Северо - Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова

Email: Taras.Yakovenko@szgmu.ru

к.м.н., доцент кафедры госпитальной хирургии

Россия, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Константин Николаевич Мовчан

Северо - Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова

Email: MovchanK@spbmiac.ru

д.м.н., профессор кафедры хирургии им. Н.Д.Монастырского,

Россия, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Александр Николаевич Ткаченко

Северо - Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова

Email: altkachenko@mail.ru

д.м.н., профессор кафедры травматологии и ортопедии

Россия, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Ольга Игоревна Яковенко

Северо - Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: Olga.Yakovenko@szgmu.ru

к.м.н., ассистент кафедры хирургии
им. Н.Д.Монастырского

Россия, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Список литературы

Дополнительные файлы