ЭФФЕКТИВНОСТЬ И КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУННОГО ОТВЕТА (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Представлена история болезни пациента с генерализованной аденокарциномой легкого. Рассмотрены результаты применения различных химиотерапевтических препаратов. В качестве «терапии спасения» в 4 линии лечения был использован ингибитор контрольных точек – Ниволумаб.  Клинически и морфологически подтверждена эффективность применения иммунотерапии в ситуации многолеченного больного раком лёгкого. Вместе с тем, иммуноопосредованная кардиотоксичность Ниволумаба явилась причиной быстро наступившей смерти пациента.

Полный текст

Введение. Кардиотоксичность цитостатических препаратов всегда была актуальной проблемой в онкологии. Наиболее значимыми с этой точки зрения являлись препараты антрациклинового ряда, о чём свидетельствует появление понятия (термина) «антрациклиновая кардиомиопатия» [1]. Их кардиотоксичность определяется прямым повреждающим действием на кардиомиоциты (КМЦ) и в большой степени зависит от суммарной дозы [2]. Например, рекомендованные суммарные дозы: Доксорубицин 360 мг/м2, Идарубицин 150 мг/м2, Эпирубицин 720 мг/м2, Даунорубицин 800 мг/м2. Локализации, при которых они применяются, и возраст пациентов разнообразны [3, 4].         

Следующим препаратом, который появился в лечебной онкологической практике, сделав прорыв в лечении Her2/neu положительного рака молочной железы и обладал повреждающим действием на КМЦ, был Трастузумаб. В настоящее время многие схемы лечения пациентов с разными гистологическими формами рака лёгкого пополнились, так называемыми, ингибиторами контрольных точек (ИКТ). Эти препараты потенцируют иммунный ответ организма путём блокады связи между рецептором программируемой клеточной смерти PD-1 и его лигандами [5]. 

Применение ИКТ позволило значимо улучшить результаты лечения больных раком лёгкого. Одновременно выяснилось, что ИКТ вызывают множественные разнообразные иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) с частотой до 70% [6]. Значимая часть из них затрагивает жизненно важные органы с нарушением их функции и возможным летальным исходом.  

Все осложнения объединяет одно – механизм их развития: аутореактивный иммунный ответ в отношении здоровых тканей из-за избыточной стимуляции иммунологической реактивности. Кроме рецепторов PD-1 и соответствующих им лигандов есть еще и лиганды PD-L2. Они располагаются на здоровых клетках. Иммунопрепараты разрывают и эти связи, из-за чего иммунитет воспринимает свои органы и ткани как чужеродные и начинает против них бороться. Таким образом, возникают осложнения, по механизму развития сходные с аутоиммунными заболеваниями [7]. 

Кардиотоксичность ИКТ проявляется в виде миокардитов, синдрома Такоцубо, острого коронарного синдрома, перикардита. Миокардит регистрируется в 46% случаев летальных исходов при терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Диагностика иммуноопосредованной кардиотоксичности такая же, как и антрациклиновой [8]. Лечение — это отмена иммунотерапии, применение глюкокортикостероидов, применение иммуносупрессивных препаратов, по показаниям — лечение острого коронарного синдрома, перикардиоцентез, возможно использование плазмофереза. Вопрос возобновления терапии ИТК рассматривается индивидуально [9]. 

При использовании ИКТ контроль состояния сердечной деятельности стандартен. К исследуемым показателям относят: 1) ЭХО-КГ с определением фракция выброса (снижением считается уменьшение больше, чем на 10% от исходного значения или снижение ниже 50%); 2) NaPro-BNP — лабораторный показатель, достаточно неспецифический; 3) Тропонин I — кардиоспецифический лабораторный показатель; 4) Мониторинг ЭКГ (динамика, нарушения ритма, проводимости, острая коронарная патология и т.д.) [10]. Периодичность всех мероприятий контроля, кроме ЭКГ, перед курсом специального лекарственного лечения и при подозрении на иНЯ. ЭКГ контролируется перед каждым курсом иммунотерапии (ИТ) [11].  

Цель исследования. Изучить эффективность лечения препаратом Ниволумаб и причину летального исхода при его использовании у пациента с немелкоклеточным раком лёгкого. 

Методы.  Исследование гистологических препаратов злокачественной опухоли лёгкого с определением степени лечебного патоморфоза по Лавниковой Г.А. [12], а также сердечной и лёгочной тканей с оценкой их патологических изменений. 

Результаты. В августе 2018 года у пациента С., 65 лет, при компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) выявлены периферические очаговые образования обоих лёгких, медиастинальная лимфаденопатия. Проведена трансторакальная пункционная биопсия очагового образования правого лёгкого.  Гистологическое заключение: метастаз аденокарциномы. На ПЭТ-КТ от октября 2018 года обнаружена опухолевая ткань в S2, S6 сегментах правого лёгкого, очаговые изменения лёгких. Лечебно-консультативной комиссией выставлен диагноз: периферический рак правого лёгкого стадия IV Т4NхМ1 (pulm). В ноябре 2018 года проведена операция: атипичная резекция S2 и S6 сегментов правого лёгкого. Гистологический диагноз при иммуногистохимическом исследовании: солидная аденокарцинома лёгкого, без прорастания висцеральной плевры. Мутация EGFR отсутствует. В феврале 2019 года лечебно-консультативной комиссией рекомендовано проведение курсов химиотерапии по схеме: Пеметрексед 500 мг/м2 в/в 1д, Цисплатин 75 мг/м2 в/в 1д, каждые 3 недели. До мая 2019 года проведено 4 курса химиотерапии по данной схеме. При КТ ОГК в мае 2019 года констатирована стабилизация процесса. В июле 2019 года на КТ ОГК выявлен продолженный рост опухоли. Назначена химиотерапия второй линии по схеме: Паклитаксел 175 мг/м2 в/в кап. 1 д, Карбоплатин AUC5 в/в кап. 1 д, цикл 21д. До сентября 2019 года проведено 3 курса ХТ 2-й линии.  При КТ ОГК от октября 2019 года установлено прогрессирование процесса. Третья линия химиотерапии препаратом Гемцитабин в монорежиме (100мг/м2 в/в кап 1,8д, цикл 21д) в количестве 2 курсов привела к стабилизации процесса (КТ ОГК от декабря 2019 года: в сравнении с КТ от октября 2019 года без существенной динамики процесса). 

При КТ ОГК в феврале 2020 года выявлен продолженный рост опухоли. Врачебная комиссия рекомендовала лечение препаратом Ниволумаб 240 мг в/в кап каждые 2 недели. До апреля 2020 года проведено 6 курсов иммунотерапии с достижением частичной регрессии процесса. Пациент продолжал получать аналогичные курсы иммунотерапии при стабильном общем состоянии. Значимых жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы не предъявлял. В сентябре 2020 года был госпитализирован для проведения 12 курса иммунотерапии. При поступлении общее состояние удовлетворительное, особых жалоб не было.  ЭХО-КГ от 02.07.2020 года: сократительная способность миокарда левого желудочка хорошая (фракция выброса ФВ 64% по Тейхольцу), локальных нарушений сократимости не выявлено. На ЭКГ от 14.09.2020 года синусовая тахикардия. 18 сентября 2020 года произведено введение препарата  Ниволумаб, которое пациент перенёс удовлетворительно. Резкое ухудшение общего состояния в ночь на 19 сентября 2020 года с падением артериального давления. Несмотря на реанимационные мероприятия, констатирована биологическая смерть. 

Изучение гистологических препаратов опухолевой ткани, ткани лёгкого и сердца, полученных после патологоанатомического вскрытия, выявило наличие келоидного рубца в ложе опухоли с клетками опухоли с признаками лечебного патоморфоза 3 степени. В ткани лёгких обнаружен геморрагический отёк, большое количество сидерофагов, что признано достоверными признаками острой и хронической левожелудочковой недостаточности. В миокарде были найдены явления отёка, лизис КМЦ, множественные очаги некроза разной степени давности: от организованных и организующихся до «свежих» в отсутствии значимого коронаросклероза, инфильтрация стромы лимфоидными элементами. Состояние миокарда было расценено как серозный миокардит с преобладающим альтеративным компонентом. Обнаружены признаки фибрилляции миокарда левого желудочка сердца.   

На основании микроскопических данных был выставлен патологоанатомический диагноз:  

Основное заболевание: солидная аденокарцинома правого лёгкого G3, стадия IV  T4NхM1а. Операция в БУЗ ВО "ВОКБ№1" от 20.11.2018 года: атипичная резекция S2 и S6 правого лёгкого, после 4 курсов химиотерапии по 05.2019 года; прогрессирование 07.2019 года, после 3 курсов химиотерапии второй линии; прогрессирование 10.2019 года, после 2 курсов химиотерапии 3-й линии по 11.2019 года; отрицательная динамика 02.2020 года, после 12 курсов иммунной терапии, частичная регрессия (опухолевый остаток в нижней доле правого легкого с явлениями III ст. лечебного патоморфоза). 

Осложнения основного заболевания: подострый серозный миокардит, миокардиодистрофия; отёк легких, острое общее венозное полнокровие. 

Сопутствующие заболевания: ИБС, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий (2-я степень, IV стадия, стеноз на 30-50%); стенозирующий атеросклероз церебральных артерий (2 степень, IV стадия, стеноз на 30-40%); атеросклероз аорты (степень 2, стадия IV). 

Выводы:  

  1. Иммунотерапия ИКТ является достаточно эффективной даже у многолеченных пациентов с аденокарциномой лёгкого. 
  2. Препараты этой группы обладают иммуноопосредованной кардиотоксичностью, которая может определяться повреждающим воздействием на КМЦ лимфоидных элементов. Однако не может быть полностью исключено и прямое неблагоприятное воздействие на сердечную мышцу. Данный вопрос нуждается в дальнейшем исследовании. 
  3. УЗИ сердца и ЭКГ не способны достоверно контролировать состояние миокарда в процессе иммунотерапии. Даже при отсутствии значимых клинических проявлений и обоснованных подозрений на изменения сердечнососудистой системы необходимо исследование дополнительных соответствующих лабораторных показателей.    
×

Об авторах

Татьяна Владимировна Гальвас

Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко

Email: galvas.tatyana@yandex.ru

ординатор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко»

Россия

Елена Андреевна Шитова

Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко

Email: alyona_shhh@mail.ru

ординатор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Россия, 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

Иван Петрович Мошуров

Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко

Email: ipmoshurov@vrngmu.ru

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии ФГБОУ ВО «Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко»

394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

Юрий Николаевич Потапов

Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко

Автор, ответственный за переписку.
Email: potapov@vokod.vrn.ru

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко»

Россия, 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

Список литературы

  1. Российский кардиологический журнал 2017, 2 (142): 7–21 http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-2-7-21
  2. Анохин В.Н., Чушкин М.И., Колганов А.В., Anokhin V.N., Chushkin M.I., Kolganov A.V. Антрациклиновая кардиомиопатия // Терапевтический архив. - 2011. - Т. 83. - №10. - C. 72-76.
  3. Чазова И.Е., Тюляндин С.А., Виценя М.В. и др. Руководство по диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии. Часть I. Системные гипертензии. 2017; 14 (3): 6–20. doi: 10.26442/2075-082X_14.3.6-20
  4. Злокачественные опухоли [спецвыпуск журнала] : Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии. Лекарственное лечение злокачественных опухолей / под редакцией: В. М. Моисеенко. – М. Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», 2020. – 656 с.
  5. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей Онкопедиатрия. 2017;4(1):49–55. doi: 10.15690/onco.v4i1.1684
  6. Reutova E.V., Laktionov K.P., Breder V.V., Sarantseva K.A., Okruzhnova M.A. et al. Immune-mediated adverse events associated with immune checkpoint inhibitors therapy. Malignant Tumours 2016; 4: 68–76.
  7. Кулиева А.А., Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г., Зырянов С.К., Варенцов С.И., Захарова И.И. Сердечнососудистые осложнения терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета // Качественная клиническая практика. — 2019. — №4. — С.55-65. 10.1016/2588-0519-2019-4-55-65
  8. Е.А. Дегтярёва, С.А. Проценко, Е.Н. Имянитов. Редкие иммуноопосредованные нежелательные явления: обзор литературы. Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
  9. Калюта Т.Ю., Киселев А.Р., Базарбаева А.Х. Кардиотоксичность лекарственных препаратов: возможности профилактики и коррекции (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2020; 16 (3): 736-743.
  10. Черкесов, В. В. Антрациклиновая кардиотоксичность: современное состояниепроблемы / В. В. Черкесов, М. И. Зинкович // Вестник неотложной и восстановительной хирургии. – 2021. – Т. 6. – № 3. – С. 191-198. – EDN FOZUEU.
  11. Проценко С. А., Антимоник Н. Ю., Берштейн Л. М., Жукова Н. В., Новик А. В., Носов Д. А. и соавт. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).50
  12. Лавникова Г.А. (1979) Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли. Москва.: Методические рекомендации, 13 с.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Гальвас Т.В., Шитова Е.А., Мошуров И.П., Потапов Ю.Н., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах