ОПДИВО В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ РЕФРАКТЕРНОЙ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА НА ПРИМЕРЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Представлена последовательность использования вариантов лечения больных рецидивирующей рефрактерной лимфомой Ходжкина. На примере клинического случая показана этапность и эффективность каждого этапа лечения. Показана результативность использования препарата Опдиво, потенцирующего иммунный ответ организма путем блокады связи между рецепторами программируемой клеточной смерти PD-1 и его лигандами, который позволил на протяжении многих лет обеспечивать стабилизацию процесса у больного рецидивирующей рефрактерной лимфомой Ходжкина в распространенной стадии.

Полный текст

Введение.

Лимфома Ходжкина - одно из нескольких высококурабельных онкологических заболеваний. За последние 20 лет возможность выздоровления больных с распространенными стадиями заболевания достигла 70‑90%.

Несмотря на достигнутые успехи в лечении лимфомы Ходжкина, у больных с генерализованными стадиями заболевания рецидивы возникают в 20-40% случаев (в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза и проводимого лечения) [1].

До появления комбинированной химиотерапии 95% больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина умирали от прогрессирования заболевания в течение 5 лет. И лишь 50 лет тому назад первой комбинацией химиопрепаратов, показавшей вероятность получения длительной ремиссии у больных с генерализованными стадиями, стала схема МОРР (мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон). Использование данной схемы позволило достигнуть длительной безрецидивной выживаемости почти у 50% больных [2, 3].

Через десять лет G. Bonadonna предложил другую комбинацию химиопрепаратов — схему ABVD (адрибластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). Данная схема продемонстрировала не только большую безрецидивную выживаемость, но и наилучшую общую выживаемость. Для признания этого преимущества понадобилось практически 20 лет. И на рубеже ХХ и ХХI веков схема ABVD была принята «золотым стандартом» для лечения больных лимфомой Ходжкина. Однако отдаленные результаты лечения больных с распространенными стадиями заболевания так и оставались хуже результатов лечения больных с ранними стадиями [4].

В 2003г германская группа GHSG для улучшения результатов лечения таких больных предложила схему химиотерапии ВЕАСОРР-эскалированный (блеомицин, этопозид, адрибластин, циклофосфан, онковин, преднизолон) с эскалацией доз этопозида, адрибластина и циклофосфана. Отдаленные результаты лечения больных по данной схеме в большом рандомизированном исследовании продемонстрировали её превосходство перед сменой циклов СОРР и ABVD.

Однако схема ВЕАСОРР-эскалированный была органотоксичной (гематотоксичной, кардиотоксичной, пульмотоксичной, гонадотропно токсичной), что влияло как на качество жизни пролеченных больных, так и на её продолжительность [5].

Ситуация поменялась с введением в клиническую практику (в США с 2011 г., в Европе с 2012г) препарата Брентуксимаб ветодина. Значительная эффективность и приемлемая токсичность препарата определили его включение в терапию первой линии как в группе благоприятного, так и неблагоприятного прогноза. Препарат хорошо показал себя и при лечении рецидивирующей лимфомы Ходжкина [6].

В настоящее время обширно проводится разработка и внедрение в клиническую практику препаратов, блокирующих точки иммунного контроля, что поменяло стандарты лечения распространенных злокачественных опухолей. Данные препараты не только продемонстрировали клиническую активность против широкого спектра солидных опухолей, но и обладали благоприятным профилем безопасности. Главным достоинством иммунотерапии по сравнению с другими подходами противоопухолевой терапии считается значимое увеличение общей выживаемости [7]. Основным считается и то, что препараты данного класса не проявляют непосредственного воздействия на опухолевые клетки, но возобновляют реактивность собственной иммунной системы организма. В результате организм начинает самостоятельно бороться с опухолью с помощью иммунной системы, как с любой другой чужеродной клеткой [8].

С 12 декабря 2017 года Министерство здравоохранения России расширило сведения для медицинского использования препарата Опдиво (ниволумаб) в РФ в качестве монотерапии рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) после предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток (аутоТСК) и терапии с использованием брентуксимаба ветодина.

Гиперэкспрессия PD-L1 в опухоли считается одним из главных механизмов «ухода» злокачественных клеток от контроля иммунной системы [9].

Опдиво (Ниволумаб) является человеческим моноклональным IgG4-антителом, которое блокирует связь между рецептором программируемой клеточной смерти PD‑1, находящимся на поверхности Т-лимфоцита, и его лигандами (PD-L1 и PD-L2), присутствующими на поверхности опухолевых клеток [10, 11]. Таким образом, Опдиво (Ниволумаб) потенцирует иммунный ответ, что дает возможность значительно улучшить частоту общих ответов, длительность ответа и общую выживаемость.

Результаты.

В пациент Х. 18 лет в 2015г обратился к онкологу с жалобами на повышение температуры тела до субфебрильных цифр, увеличение лимфатических узлов шеи. Выполненные гистологическое и иммуногистохимическое исследования правого надключичного лимфатического узла, полученного путем эксцизионной биопсии, позволили выставить диагноз: лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант.

По результатам ПЭТ/КТ (июль 2015г) обнаружены признаки лимфопролиферативного заболевания с поражением лимфоузлов шеи, медиастинальных лимфоузлов, правого легкого. Данные трепанобиопсии: поражения костного мозга не обнаружено.  Установлен диагноз: С81 Лимфома Ходжкина 4 стадии.

Было проведено 4 курса химиотерапии по схеме BEACOPP-14 с полученным по результатам ПЭТ-КТ (сентябрь 2015г) позитивным полным метаболическим ответом. С учетом позитивных результатов было проведено ещё 4 курса полихимиотерапии по прежней схеме. По завершению 8 курсов полихимиотерапии зарегистрирована ПЭТ-ремиссия (декабрь 2015г). Для сохранения достигнутого противоопухолевого эффекта проведена монохимиотерапия Винбластином и лучевая терапия на очаги с неполной регрессией в средостении в суммарной очаговой дозе 23-24 Гр.

Через 3 месяца после окончания лечения у пациента был установлен по данным ПЭТ/КТ ранний рецидив заболевания с поражением надключичных, субпекторальных, парастернального лимфатического узла слева и аксилярных лимфатических узлов слева. Проведено 2 курса высокодозной химиотерапии по схеме DHAP с частичным положительным ответом, выполнена аутотрансплантация костного мозга (АТКМ). При проведении в октябре 2016 года контрольного ПЭТ/КТ установлена картина регресса метаболически активной левосторонней шейной, подключичной, ректопекторальной, подмышечной лимфаденопатии, однако зарегистрировано сохранение метаболической активности образования средостения и парастернального лимфоузла слева. Для закрепления достигнутого эффекта была проведена терапия моноклональными антителами: 6 введений Брентуксимаба ветодина с оценкой проводимого лечения после 3-х введений. После чего отмечена полная регрессия очагов.

В феврале 2017 года зарегистрирован по данным ПЭТ/КТ второй рецидив заболевания с поражением подмышечного лимфатического узла слева с метаболической активностью 4 балла по Deauville, а в мае 2017 года зафиксировано дальнейшее прогрессирование процесса в виде появления опухолевой ткани с метаболической активностью 4 балла по Deauville в правом легком и в структуре резидуальных масс переднего средостения, а также увеличения аксиллярных лимфатических узлов слева с метаболической активностью опухолевой ткани в них (5 баллов по Deauville). Тотальный метаболический объем опухолевой ткани (TMTV) составил: 132,62см³ + 0,15см³ + 28,7 см³=161,47 см³.

Учитывая рецидивирующий, рефрактерный характер заболевания, а также прогрессирование процесса после химио-, лучевой терапии, аутологичной трансплантации костного мозга и терапии Брентуксимабом ветодином, с июня 2017г была начата онкоиммунотерапия ингибиторами PD-L1. На протяжении 8 месяцев больному было выполнено 12 введений препарата Опдиво (Ниволумаба) в дозе 3 мг/кг массы тела каждые 2 недели.

По данным ПЭТ/КТ (31.10.2017г) после 8 введений Опдиво зарегистрирован частичный позитивный ответ (уменьшение на 30% суммы диаметров целевых очагов по сравнению с их исходной суммой) в виде остаточной витальной опухолевой ткани в лимфатических узлах переднего верхнего средостения (4 балла по Deauville), левосторонних аксиллярных узлах I-III порядка (4-5 баллов по Deauville), резидуальных масс в переднем верхнем средостении (2 балла по Deauville). По сравнению с данными предыдущего исследования (03.08.2017г) регистрировалось снижение гиперфиксации фтордезоксиглюкозы (ФДГ) в структурах лимфоидного кольца Вальдейера, а также в левосторонних верхних яремных лимфатических узлах и терминальном отделе подвздошной кишки, что более характерно для проявлений воспалительного процесса. Картина ПЭТ/КТ по критериям Deauville соответствовала стабилизации картины заболевания (SMD).

После 12 введений препарата Опдиво по данным ПЭТ/КТ (28.02.2018г) достигнута стабилизация опухолевого процесса: сохранялась витальная опухолевая ткань в левосторонних аксиллярных узлах I-III порядка (4-5 баллов по Deauville), резидуальные массы в переднем верхнем средостении (2-3 балла по Deauville). Иммунотерапия Опдиво продолжена до 15 введений.

Очередной 3-ий рецидив заболевания был зарегистрирован в феврале 2019г.: увеличение левых аксиллярных лимфоузлов I-III порядка (4-5 баллов по Deauville). Продолжено введение препарата Опдиво. На контрольной ПЭТ/КТ от 05.09.2019г были зарегистрированы данные о наличии витальной опухолевой ткани в группах левосторонних аксиллярных, субпекторальных и подключичных лимфатических узлов (5 баллов по Deauville); сохранялись резидуальные конгломеративные массы в переднем верхнем средостении. После 17 введений препарата на ПЭТ/КТ от 25.03.2020г уже отмечалась стабилизация метаболической картины заболевания (SMD) (по критериям Lugano): количество пораженных левосторонних аксиллярных, субпекторальных, подключичных лимфоузлов с интенсивным накоплением ФДГ не изменилось (5 баллов по Deauville), но значительно увеличились размеры большинства пораженных узлов. Признаков осложнений проводимого лечения, доступных визуализации, не выявлено.

Новый 4-ый рецидив заболевания диагностирован в феврале 2021г. Путем ПЭТ/КТ от 01.02.2021г зарегистрировано увеличение размеров и пиковой метаболической активности множественных левосторонних аксиллярных лимфатических узлов; появление повышенного накопления ФДГ в резидуальных медиастинальных узлах преваскулярной группы (5 баллов по Deauville). Продолжена онкоиммунотерапия Опдиво. В ноябре 2021г после 23 введений Опдиво на ПЭТ/КТ (16.11.2021г) зафиксирована положительная динамика в виде уменьшения размеров левосторонних субпекторальных, аксиллярных лимфатических узлов; резидуальных медиастинальных узлах преваскулярной группы (5 баллов по Deauville).

ВЫВОДЫ:

Проводимая на протяжении 4,5 лет онкоиммунотерапия препаратом Опдиво (Ниволумабом) позволила у больного рецидивирующей рефрактерной генерализованной лимфомой Ходжкина достичь стабилизации процесса.

 

 

×

Об авторах

Татьяна Сергеевна Чернянская

Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко

Email: al.mit4ell@yandex.ru

ординатор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Россия, 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

Иван Петрович Мошуров

Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко

Email: ipmoshurov@vrngmu.ru

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко»

Россия, 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

Елена Юрьевна Устинова

«Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко»

Автор, ответственный за переписку.
Email: ustinova48@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-6893-4657
SPIN-код: 4129-1488

доктор медицинских наук, профессор, кафедра онкологии

Россия, Воронежская область, г. Воронеж, ул. Студенческая, дом 10

Светлана Александровна Стикина

Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко

Email: stikina.pedfak@yandex.ru

кандидат медицинских наук, доцент  кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Воронежский Государственный Медицинский Университет им. Н.Н. Бурденко»

Россия, 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

Список литературы

  1. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2386–95.
  2. DeVita Jr VT, Simon RM, Hubbard SM, Young RC, Berard CW, Moxley JH, et al. Curability of advanced Hodgkin’s disease with chemotherapy. Long-term follow-up of MOPPtreated patients at the National Cancer Institute. Ann Intern Med. 1980;92:587-95.
  3. Engert A., Diehl V., Franklin J. et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 4548–54.
  4. Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A. Alternating noncross-resistant combination chemotherapy or MOPP in stage IV Hodgkin’s disease. A report of 8-year results. Ann Intern Med. 1986;104:739-46.
  5. Шахтарина С.В., Даниленко А.А., Павлов В.В. Злокачественные новообразования у больных лимфомой Ходжкина после лучевой терапии по радикальной программе и комбинированной химиолучевой терапии. Клиническая онкогематология. 2008; 1(3): 246–51.
  6. LaCasce A., Bociek R.G., Matous J. et al. Brentuximab Vedotin in Combination with Bendamustine for Patients with Hodgkin Lymphoma who are Relapsed or Refractory after Frontline Therapy. Blood. 2014; 124(21): Abstract 293. http://www.bloodjournal.org/content/124/21/293.
  7. Ниволумаб – ингибитор рецептора программированной смерти-1: роль в лечении злокачественных опухолей /М.Д.Тер-Ованесов, М.Ю.Кукош, И.В.Пименов, Д.Л.Валкин, А.В.Левицкий //Медицинский алфавит. – 2017, Т.1. - №16(313).
  8. Румянцев А.А., Тюляндин С.А. Эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в лечение солидных опухолей //Практическая онкология. – 2016, Т.17. - №2. – С.74-89.
  9. Patel S.P., Kurzrock R. PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy // Mol Cancer Ther. – 2015 Vol. 14, No.4. – P. 847–856.
  10. Pardoll DM: The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer. 12: 252–64, 2012.
  11. Ribas A: Releasing the Brakes on Cancer Immunotherapy. N. Engl. J. Med. 373: 1490–2, 2015.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Чернянская Т.С., Мошуров И.П., Устинова Е.Ю., Стикина С.А., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах