СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ БРАХИТЕРАПИИ ВЫСОКОЙ И НИЗКОЙ МОЩНОСТИ ДОЗЫ В ЛЕЧЕНИИ ЛОКАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Полный текст

Введение. Заболеваемость РПЖ составляет около 14,5% всех случаев онкологических болезней у мужчин. В последние десятилетия наблюдается тенденция к росту заболеваемости, ежегодный её прирост, что обуславливает актуальность этой проблемы здравоохранения [8].

При РПЖ часто диагностируют запущенные формы (до 70%), диктуя необходимость смещения приоритетов отечественного здравоохранения на раннее выявление патологии и поиск новых методов эффективной терапии [1]. 

При постановке диагноза локализованного рака предстательной железы (лРПЖ) перед врачом – онкологом возникает задача выбора тактики лечения больного, так как возможно проведение как хирургических, так и лучевых методов.

Радикальная простатэктомия (РПЭ) – сложное, травматическое вмешательство, нередко приводящее к серьезным проблемам мочеиспускания (13-25%), в выраженным нарушениям сексуальной функции (60-93%). В последние годы в качестве равноправной альтернативы радикальной простатэктомии  для лечения данной категории больных используется лучевая терапия, представленная стандартным 3D конформным дистанционным облучением, модулированными по интенсивности методами дистанционной лучевой терапии, стереотаксической лучевой терапией и брахитерапией (БТ) с использованием источников с низкой (БТ-НМД) или высокой мощностью дозы (БТ-ВМД) [8].

Распределение брахитерапии низкой и высокой мощности дозы основано на определении Международной комиссии по радиационным частицам и измерениям (International Comission оn Radiation Units & Measurements, ICRU) в соответствии с величиной мощности поглощенной дозы: от 40 до 200 сГр/ч – БТ-НМД, > 1200 сГр/ч – БТ-ВМД [9].

БТ-НМД и БТ-ВМД - конкурирующие методы лечения лРПЖ, имеют ряд принципиальных отличий. Они различаются по мощности и фракционированию дозы, по радиобиологическим свойствам, по технике имплантации источников [5, 12, 14].

БТ-НМД имеет преимущество - одна процедура, минимальный риск хирургических осложнений. Результаты лечения подтверждены длительным наблюдением   и наличием большого количества исследований, что позволило включить БТ-НМД в стандарты лечения РПЖ [13]. Период полураспада I-125 59,4 суток. Суммарная очаговая доза (СОД) при проведении БТ-НМД не менее 145 Гр на предстательную железу (ПЖ). Максимальная допустимая нагрузка на уретру 140 Гр, прямую кишку и мочевой пузырь – 30 Гр. Использование низких энергий обеспечивает высокий градиент падения дозы. Нагрузка на прочие органы и структуры малого таза не превышает 0,1 Гр [6, 10]. Существует ряд факторов, негативно влияющих на точность подведения запланированной дозы облучения: возможность миграции введенных радиоактивных зерен, различия в запланированном и реальном расположении источников излучения, которые могут достигать 8-13 мм. Причина существенной вариабельности в окончательном распределении суммарной дозы облучения  при БТ-НМД - изменения объема ПЖ в различные сроки после введения I-125 из-за выраженного отека в ранние сроки после имплантации источников излучения [4, 9, 15].

БТ-ВМД является инвазивной процедурой, требующей проведения нескольких последовательных операций с различными интервалами между собой. В России БТ-ВМД успешно применяется с 2008 года, впервые эта методика была внедрена в клиническую практику в Российском научном центре рентгенорадиологии Росмедтехнологий (РНЦРР), г. Москва [7].

  В настоящее время отсутствуют рандомизированные исследования, описывающие результаты лечения (более 10 лет). Физическая СОД при проведении БТ-ВМД составляет 30 Гр на ПЖ, биологическая эквивалентная доза (BED) 330 Гр, изоэффективная доза (EQD)141,4 Гр, максимальная допустимая доза на уретру 32 Гр, прямую кишку – 22,5 Гр.  БТ-ВМД обладает преимуществом в отношении дозиметрического контроля в процессе проведения облучения, что нельзя сказать про БТ-НМД, при которой возможна миграция источников. С точки зрения радиобиологии БТ-ВМД является более эффективной, так как при проведении лучевой терапии РПЖ предпочтительно применение режимов гипофракционирования. Отношение α/β для аденокарциномы ПЖ 1,5 Гр (1,2-3 Гр).  Если отношение α/β в опухоли ниже, чем для обычных тканей, увеличение дозы за фракцию приведет к увеличению биологически эффективной дозы для опухоли (при соотношении α/β 1,5) в большем объеме, чем для нормальных тканей (при соотношении α/β 3-10), тем самым увеличивая терапевтическую эффективность. [2, 3, 9].

Материалы и методы.

В исследование включено 226 пациентов с локализованным раком предстательной железы Т1-2N0M0, получивших контактную лучевую терапию источниками различной мощности дозы по радикальной программе.

У всех пациентов был верифицирована аденокарцинома предстательной железы. При уточняющей диагностики установлено, что опухоль не распространялась на семенные пузырьки, отсутствовала инвазия в парапростатическую клетчатку, не было отдаленных метастазов. В исследовании принимали участие пациенты низкого или  промежуточного риска прогрессирования согласно критериям NCCN [11].

В соответствии с проведенным лечением пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 88 (39%) пациентов, пролеченные методом БТ-ВМД источником Ir-192 в самостоятельном варианте (2 фракции по 15 Гр) на базе  БУЗ ВО «Воронежского областного клинического онкологического  диспансера» за период  с 2015г по 2018г на аппарате GammaMed iX plus. Биологическая эквивалентная доза (BED) 330 Гр, изоэффективная доза (EQD)141,4 Гр.

Во вторую группу включены 138 (61%) пациентов, получивших БТ-НМД источником I-125 (1 фракция 140-160 Гр) на базе ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» за период с 2010г по 2016 годы. Исследование проведено на основании соответствующего договора.

Медиана наблюдения в обеих группах составила 39,5 месяцев. Характеристика пациентов в группах представлена в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика пациентов.

Характеристика	БТ-ВМД		БТ-НМД
N	88		138
Возраст	64,5±6,2		65,3±6,8
Стадия
T1a-T2a	58	66%	75	54,3%
T2b-T2c	30	34%	63	45,7%
Индекс Глисона
G1 - Gleason score 5-6	76	86,4%	112	81,1%
G2 - Gleason score 7 (3+4) и (4+3)	12	13,6%	26	18,8%
Максимальный уровень ПСА до лечения
Менее 10 нг/мл.	69	78,4%	85	61,6%
10-20 нг/мл.	19	21,6%	53	38,4%
Андроген-депривационная терапия
Не было	58	65,9%*	7	5%*
Была	30	34,1%*	131	95%*
Группа риска NCCN
Низкий риск	44	50 %	59	42,8%
Промежуточный риск	44	50 %	79	57,2%

*p < 0,01; БТ-ВМД – брахитерапия высокой мощности дозы; БТ-НМД брахитерапия низкой мощности дозы; ПСА – простатспецифический антиген; NCCN - National Comprehensive Cancer Network.

Группы пациентов были сопоставимы. Статистически значимо группы различались только по проведению андроген-депривационной терапии. 95% пациентов из группы БТ-НМД получали андроген-депривационную терапию, в группе БТ-ВМД гормональное лечение получали только 34,1%. По остальным показателям группы не различались (р>0,1).

После проведенного лечения пациентам проводилось контрольное обследование через 3,6,9,12 месяцев. Обследование включало определение уровня простатспецифического антигена (ПСА), заполнение опросников IPSS, МИЭФ-5, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). МРТ с контрастированием и  остеосцинтиграфию (ОФЭКТ-КТ) выполнялись с целью диагностирования локального рецидива и/или  отдаленного метастазирования.

Для оценки выживаемости применялся метод Каплан-Мейер. При расчете достоверности данных использовался критерий Лог – Рангов.  ПСА-специфическая выживаемость оценивалась на основании критериев Phoenix. За событие был взят подъем ПСА более чем на 2 нг/мл от надира. Значения p < 0,05 считались статистически значимыми. При значении р> 0,1 статистически значимых отличий не было. Для оценки существенных различий между распределениями двух выборок использовался критерий Колмогорова – Смирнова. Статистический анализ выполнен с использованием программы STATISTICA v.10. Оценка ранней и поздней токсичности радиотерапии проводилась согласно классификации RTOG/EORTC.

Результаты. Медиана времени наблюдения в обеих группах составила 39,5 месяца (19-60 мес).  Все пациенты живы. Общая выживаемость составила 100%. За данный период времени у 4 пациентов выявлен биохимический рецидив, у 6 пациентов локальный рецидив и у 3 пациентов диагностировали отдаленные метастазы в кости. В группе БТ-ВМД выявлен 1 случай биохимического рецидива, 1 случай с костными метастазами. Медиана времени наблюдения составила 31,5 месяца (19-44 мес). В группе БТ-НМД обнаружено 3  случая биохимического рецидива, 6 случаев локального и 1 случая метастазирования по костной системе, 1 случай метастазирования в лимфатические узлы. Медиана времени наблюдения в группе составила 42 месяца (24-60 месяцев). Рисунок 1. ПСА - специфическая выживаемость в зависимости от вида лечения.  (р_log-rank=0,067).

ПСА - специфическая выживаемость за представленное время наблюдения составила 96,3% в группе БТ-ВМД, в группе БТ-НМД – 92,7%.

Частота локальных рецидивов, метастазов в региональные лимфатические узлы и метастазы по костной системе представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Частота локальных рецидивов, метастазов в региональные лимфатические узлы и метастазы по костной системе.

 

В группе БТ-ВМД, как и в группе БТ-НМД наблюдался 1 случай метастазов в кости, что составило 1,1% и 0,7% соответственно. Статистически значимой разницы в распространении заболевания по костной системе получено не было (р>0,1). Частота развития локальных рецидивов и метастазов в кости в группе БТ-НМД была больше, чем в группе БТ-ВМД, где данных видов прогрессирования не было (р <0,05).

При анализе причин развития локальных рецидивов в группе БТ-НМД заболевания был отмечен тот факт, что все пациенты имели промежуточный прогноз и вторую стадию заболевания (Т2b-T2c), у 5 из 6 пациентов уровень инициального ПСА был от 10 до 20 нг/мл. Однако, лишь у одного пациента с локальным рецидивом в группе БТ-НМД индекс Глисона составлял 7(4+3), у остальных 5 пациентов индекс Глисона равнялся 6 (3+3).

Убедительных данных связи риска развития костных метастазов с уровнем инициального ПСА, стадией заболевания, степенью дифференцировки опухолевой клетки по шкале Глисон и риску прогрессирования получено не было.

При оценке качества жизни пациентов после лечения, была отмечена хорошая переносимость, минимальное количество токсических реакций в обеих группах. Основная часть пациентов вернулась к обычному образу жизни через 3-6 месяцев после лечения. Через 12 месяцев 6% пациентов отмечали значимые нежелательные симптомы.

При оценке жалоб на учащенное мочеиспускание после лечения в обеих группах статистически значимых различий не получено. В группе БТ-ВМД на учащенное мочеиспускание жаловалось 53,4±0,5% пациентов, в группе БТ-НМД 42,6±0,5% пациентов (р>0,1).

Через год после лечения анализированы результаты опросников нарушения мочеиспускания IPSS - количество баллов 20, что соответствовало тяжелым нарушениям мочеиспускания, в 2,8% и 8,2% в группах БТ-ВМД и БТ-НМД соответственно. Умеренные нарушения мочеиспускания отмечены у 23,8% и 32,8% в группах БТ-ВМД и БТ-НМД соответственно. Отсутствие симптомов нарушения мочеиспускания и их легкая степень в группах  БТ-ВМД и БТ-НМД отмечены у 73,4% и 59% соответственно. При оценке данных применялся критерий Колмогорова – Смирнова. Статистически значимых различий получено не было (p<0,1).

При оценке результатов заполнения пациентами опросников  качества жизни (QoL) достоверных различий в группах не получено (p>0,1). Большая часть пациентов имела хорошее (БТ-ВМД  31,6%, БТ-НМД – 39,3%) и удовлетворительное (БТ-ВМД – 41,8%, БТ-НМД – 44,3%) качество жизни в группах. Неудовлетворительно и плохое QoL отмечали 26,6% в группе БТ-ВМД и 16,4% в группе БТ-НМД.

Оценка ближайших и отдаленных результатов будет проведена на основании стандартной шкалы классификации нежелательных последствий лучевого лечения RTOG/EORTC.

Данные о ранних и поздних токсических реакций в группах БТ-ВМД и БТ-НМД представлены в таблице 2.

 

Таблица 2

Ранние и поздние токсические реакции в группах БТ-ВМД и БТ-НМД

Токсические реакции	БТ-ВМД (%)			БТ-НМД (%)					р
Ранние генитоуринарные постлучевые осложнения									р <0,001
нет		43,2			2,9
I степени		47,7			74,6
II степени		9,1			20,3
III степени		0			2,2
Поздние генитоуринарные постлучевые осложнения									p>0,1
нет			72,7			66,8
I степени			23,9			21,7
II степени			3,4			10,1
III степени			0			1,4
Ранние гастроинтестинальные постлучевые осложнения									р <0,001
нет			93,2				63,1
I степени			5,7				34
II степени			1,1				2,9
III степени			0				0
Поздние гастроинтестинальные постлучевые осложнения									p>0,1
нет			97,3					97,8
I степени			2,7					2,2
II степени			0					0
III степени			0					0

 

В группе БТ-НМД токсические реакции как со стороны мочевыводящих путей, так и со стороны прямой кишки встречались достоверно чаще. В группе БТ-ВМД ранние генитоуринарные токсические реакции составляли 56,8%, против 97,1% в группе БТ-НМД. В группе БТ-НМД наблюдалось 2,2% тяжелых осложнений, требующих лечения в профильном стационаре. Ранние гастроинтестинальные токсические реакции в группе БТ-ВМД выявлены в 6,8% случаев, против 36,9% в группе БТ-НМД

При дальнейшем наблюдении в группах токсические реакции снижались и через 6-12 месяцев достоверной разницы не отмечалось. Но число и степень тяжести поздних токсических реакций в группе БТ-ВМД наблюдалось меньше.

Осложнения IV степени в обеих группах не отмечены.

Эректильная функция (ЭФ) - один из самых важных параметров, определяющих уровень качества жизни больных после лечения РПЖ и, нередко, является определяющим в выборе тактики лечения. Для оценки сохранения и качества ЭФ после лечения в обеих группах использовался опросник МИЭФ-5. В исследование вошли пациенты, набравшие более 16 баллов, то есть с хорошей и удовлетворительной ЭФ. При анализе статистического материала отмечено, что через 12 мес после лечения, удалось сохранить ЭФ в группах достоверно различалось и соответствовало 74 и 66,7% в группах БТ-ВМД и БТ-НМД соответственно (p <0,001).

Обсуждение. Задача брахитерапии в подведении более биоэквивалентных доз облучения на ПЖ со снижением дозовой нагрузки на смежные критические органы и системы организма, что обеспечивает достижение локального контроля над опухолью с минимальной потерей качества жизни больного. В связи с реализацией скрининговых программ, увеличением продолжительности жизни населения РПЖ все чаще выявляется на ранних стадиях заболевания и у более молодых мужчин, заинтересованных в сохранении высокого качества жизни и ЭФ. В нашем исследовании принимали участие пациенты низкого и промежуточного риска прогрессирования. ПСА - специфическая трёхлетняя выживаемость составила 96,3% в группе БТ-ВМД, в группе БТ-НМД – 92,7%, что, несомненно, малый промежуток времени для оценки выживаемости больных РПЖ.

Основной задачей исследования являлась оценка качества жизни после проведения конкурирующих методик лечения. При анализе ранних токсических реакций была выявлена статистически значимая разница. Установлено преимущество БТ-ВМД как со стороны качества мочеиспускания, так и со стороны прямой кишки в ранний послеоперационный период (p<0,001). При контрольном обследовании через 6-12 месяцев разница в проявлении нежелательных явлений уменьшилась, но использование БТ-ВМД по количеству токсических реакций дало лучшие результаты, чем БТ-НМД (p<0,1). При оценке половой функции в группе БТ-ВМД показатели ЭФ были выше, чем в группе БТ-НМД.  

При оценке локального контроля опухоли отмечено преимущество БТ-ВМД. В группе БТ-ВМД локальных рецидивов не наблюдалось. В группе БТ-НМД отмечено 6 случаев местного рецидива РПЖ. Существует ряд факторов, отрицательно влияющих на точность подведения дозы облучения при проведении БТ-НМД. Основным фактором, негативно снижающим точность подведения  дозы облучения, является  смещение микроисточников I-125, что приводит к различиям между рассчитанным дозиметрическим планом и реальным. Отек ПЖ, развивающийся в первые сутки после операции, может быть причиной искажения запланированной дозы облучения. Период полураспада I-125 59,4 суток. За весь этот период имплантированные зерна I-125 подводят запланированную дозу облучения. Изменение архитектоники органов малого таза за счет изменений объема мочевого пузыря, прямой кишки в процессе жизнедеятельности человека, является немаловажным неблагоприятным фактором, при котором снижается точность подведения дозы облучения при БТ-НМД.

Технология проведения БТ-ВМД обладает более точным способом подведения дозы облучения на ПЖ. Планирование лучевой терапии при БТ-ВМД проводится в реальном времени. Время облучения в зависимости от активности источника Ir-192 варьирует от 10 до 50 минут, при этом ПЖ фиксирована за счет введенных в нее интрастатов. Изменение положения простатического отдела уретры, мочевого пузыря, прямой кишки нет. Изменения формы и объема данных органов за данный период времени минимален. Это позволяет значительно более точно подводить запланированную дозу облучения к предстательной железе и критическим органам в запланированном объеме, что в конечном счете сказывается на результатах радиотерапии, в том числе выраженности генитоуринарных и гастроинтестинальных токсических реакций.

Заключение. БТ-НМД являлась золотым стандартом брахитерапии у пациентов группы низкого риска прогрессирования. Эффективность БТ-НМД подтверждена большим количеством исследований и характеризуется как высокоэффективный с низким уровнем токсичности [12].

В настоящее время растет опыт по применению БТ-ВМД, который повысили интерес к этому методу в лечении лРПЖ в самостоятельном режиме. БТ-ВМД обеспечивает высокую точностью проведения дозы облучения с минимальной дозовой нагрузкой на смежные критические органы. Это позволяет достигнуть высокого контроля над опухолью, снизить токсические реакции. Радиобиологические особенности гипофракционирования с применением ультравысоких доз облучения создает наиболее выгодное терапевтическое соотношение между тумороцидным эффектом радиотерапии опухолевых клеток и повреждающим воздействием на нормальные ткани [4, 10].

Отсутствие больших рандомизированных исследований по применению БТ-ВМД, данных по сравнению результатов лечения в зависимости от схем лечения, оставляет актуальным и клинически значимым вопрос о проведении дальнейших исследований для выработки оптимальных доз и количества фракций.

Об авторах

Иван Петрович Мошуров

БУЗ ВО "ВОКОД", ВГМУ им. Н.Н. Бурденко

Email: moshurov@vokod.vrn.ru
ORCID iD: 0000-0003-1333-5638
SPIN-код: 3883-6042

д.м.н., проф., заведующий кафедрой онкологии ВГМУ им.Н.Н. Бурденко

Россия, г. Воронеж, ул. Вайцеховского, д.4

Наталия Викторовна Коротких

БУЗ ВО "ВОКОД", ВГМУ им. Н.Н. Бурденко

Email: kornat78@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0308-513X
SPIN-код: 2212-6667

к.м.н., ассистент, кафедра онкологии

Россия, г. Воронеж, ул. Вайцеховского, д. 4

Дмитрий Юрьевич Каменев

БУЗ ВО "ВОКОД", ВГМУ им. Н.Н. Бурденко

Email: kamenev_dmitrii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9774-9496
SPIN-код: 2478-7289

к.м.н., ассистент, кафедра онкологии

Россия, г. Воронеж, ул. Вайцеховского, д. 4

Сергей Михайлович Поварков

БУЗ ВО "Воронежский областной клинический онкологический диспансер"
Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко

Автор, ответственный за переписку.
Email: Sergey-povarkov13@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7040-0929

Врач-онколог онкологического отделения №2

Аспирант кафедры онкологии ВГМУ им.Н.Н. Бурденко

Россия

Список литературы

Дополнительные файлы