Surgical Treatment of Patients with Acute Pancreatitis in Sterile Stage and in Biliary Etiology of the Disease

Full Text

Основной текст статьи

АКТУАЛЬНОСТЬ.

Острый панкреатит (ОП) занимает одно из ведущих мест в ургентной абдоминальной патологии [1]. Общепризнанно, что основным показанием к хирургическому лечению этого заболевания является инфицированный некроз. У некоторых пациентов, тем не менее, необходимость в операции возникает еще до развития инфицирования, в отдельных случаях – в течение первой недели. В раннюю фазу ОП, особенно при тяжелой форме, происходят значительные сдвиги в гомеостазе организма, которые усугубляются операционной травмой, кроме того вмешательства в стерильную стадию сопряжены с вероятностью инфицирования, что в совокупности увеличивает риск летального исхода. Исследований, посвященных хирургическому лечению в стерильную стадию существенно меньше, чем при развитии инфицирования, среди имеющихся лишь немногие являются высокодоказательными и с включением большого числа пациентов. Тактика ведения больного с билиарным ОП продолжает обсуждаться в отношении показаний и сроков выполнения эндоскопической папиллотомии (ЭПСТ), холецистэктомии, оптимального метода периоперационной оценки патологии желчевыводящих путей. Показания к операции в отсутствии инфицирования остаются спорными, а принятие решения о хирургическом вмешательстве при стерильном некрозе – крайне непростым для хирурга и требует взвешенного подхода, основанного на накопленном опыте и современных рекомендациях в этой области.

МЕТОДЫ.

Был проведен поиск и анализ публикаций в базе данных PubMed и научно-практических медицинских журналах по хирургии на русском языке. В обзор включены работы, давностью не более 5 лет с приоритетом высокодоказательных исследований, а также имеющие характер фундаментальных или уникальных.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ТЕРМИНЫ.

Определение органной недостаточности (ПОН), осложнений, разделение на фазы течения и градация степени тяжести ОП приведены в соответствии с международной классификацией 2012 года и классификацией Российского общества хирургов [2, 3].

Рекомендации определены как сильная или слабая, а уровень доказательности как высокий, средний и низкий на основании GRADE system [4].

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

Ферментативный перитонит развивается в раннюю фазу заболевания и характеризуется накоплением выпота, содержащего фактор некроза опухолей, интерлейкины, эндотоксины, внеклеточный гемоглобин и другие субстанции, поддерживающие системный воспалительный ответ, вызывающие повреждение миокарда, что отражает более высокая летальность данной категории больных [5-8]. С этих позиций логически обосновано удаление выпота путем лапароцентеза, которое кроме того приводит к изменению поляризации макрофагов в сторону увеличения популяции М2, продуцирующих антивоспалительные цитокины в брюшной полости и в поджелудочной железе [9]. В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) установлено, что лапароцентез способствует лучшей переносимости энтерального питания в раннюю фазу заболевания, вероятно за счет снижения экспрессии, индуцируемой синтазы оксида азота – медиатора, ответственного за моторику кишечника [10]. В РКИ, где сравнивалась эффективность и безопасность пункционного дренирования брюшной полости и перитонеального лаважа, не было выявлено значимых различий в летальности, частоте повторного развития ПОН и инфицирования некроза. В группе пункционного дренирования реже наблюдались повторные эпизоды подъема внутрибрюшного давления (ВБД), при выполнении лаважа брюшной полости была ниже частота тромбоза глубоких вен и панкреатической энцефалопатии. Авторы объясняют этот эффект адекватным удалением при лаваже панкреатических протеаз, воспалительных цитокинов, тканевых факторов, способствующих гиперкоагуляции, полагая, что одним из механизмов панкреатической энцефалопатии может являться лакунарный инфаркт мозга [11]. В проспективных исследованиях не установлено связи между дренированием брюшной полости, более частым развитием инфицирования и увеличением летальности от инфекционных осложнений при тяжелом и средней тяжести ОП [12]. Применение санационной лапароскопии при ферментативном перитоните рекомендуется в национальных клинических рекомендациях [3]. В международных практических руководствах рекомендации по использованию лапароскопии для удаления выпота при ОП отсутствуют [13-16].

Абдоминальный компартмент-синдром (АКС) является осложнением ОП с высокой летальностью [17, 18]. Внутрибрюшной гипертензии в ранние сроки способствует обширное поражение забрюшинной клетчатки, выпот в брюшной полости, парез кишечника, массивная неконтролируемая инфузионная терапия [18, 19]. Повышение ВБД при ОП является предиктором шока, дыхательной, почечной недостаточности и летального исхода [7, 20]. Согласно рекомендациям консенсуса по внутрибрюшной гипертензии, лечение АКС любой этиологии должно начинаться с консервативных мероприятий – уменьшение комплаенса брюшной стенки (седация, аналгезия, нейромышечная блокада, назогастральная, ректальная интубация, прокинетики, коррекция в направлении положительного баланса жидкостей (включая ультрагемофильтрацию), оптимизация режима легочной вентиляции, малоинвазивные вмешательства (лапароцентез, чрескожное пункционное дренирование). Хирургическая декомпрессия осуществляется при неэффективности консервативного лечения [21]. Результаты исследований последних лет, посвященных ведению больных ОП, осложненным АКС, представлены ниже (таблица 1).

Интерпретировать результаты проведенных исследований следует, принимая во внимание, что их методологическое качество варьирует от низкого до среднего (небольшое количество пациентов в группах, их значительная гетерогенность, отсутствие единой формы характеристики больных, результатов лечения, рандомизации). Большинство работ представляют собой отдельные наблюдения хирургической декомпрессии у больных ОП, осложненным АКС [25, 26]. Летальность этой категории пациентов определяется не только адекватностью лечения АКС, но и тяжестью ОП (распространенностью некроза, выраженностью системного воспаления, вкладом АКС в патогенез ПОН у конкретного пациента и прочим). Вышесказанное не позволяет провести сравнение эффективности использованных методов оперативного лечения.

Лапароcтомия (срединная, поперечная бисубкостальная) с временным закрытием брюшной полости является наиболее часто осуществляемым вмешательством с целью декомпрессии. Выполнение ее рекомендуется в случае «отчетливо выраженного» АКС при неэффективности консервативного лечения, включая чрескожное пункционное дренирование брюшной полости. При этом не уточняется, какие именно показатели (уровень ВБД, скорость нарастания ВБД или другие) определяют «отчетливо выраженный» АКС [21]. Лапароcтомия связана с высоким риском инфицирования некроза, если вскрывается сальниковая сумка и устанавливаются дренажи в забрюшинное пространство [22]. При выполнении декомпрессии без установки дренажей в забрюшинное пространство инфицирование развивается не всегда [27]. Временное закрытие брюшной полости может осуществляться при помощи мешка Bogota, системы для лечения ран отрицательным давлением и других способов, что позволяет избежать излишних потерь жидкости, белка, ретракции фасциальных краев [18]. Выполнение лапароcтомии в ранние сроки характеризуется более низкими показателями летальности. В исследовании Mentula P. et al. летальность была ниже, когда лапароcтомия была выполнена не позднее 4 суток от развития АКС) [28]. Другие авторы указывают на протективную роль лапароcтомии в снижении летальности в течение 1 суток неэффективного консервативного лечения АКС [26, 27, 29].

Менее инвазивными методами хирургической декомпрессии являются подкожная фасциотомия белой линии живота или переднего листка влагалища прямой мышцы живота, брюшина остается интактной. Данные методики не связаны с повышенным риском инфицирования, формированием свищей желудочно-кишечного тракта и другими недостатками «открытого» живота, но они не всегда позволяют в необходимой мере снизить ВБД и требуют реконструкции брюшной стенки в отдаленном периоде в связи с формированием инцизионных грыж. Имеется небольшое количество исследований, посвященных результатам применения этих методик у отдельных больных ОП с АКС [30]. В ретроспективном анализе использования подкожной фасциотомии белой линии живота, добиться удовлетворительного снижения ВБД удалось у 6 из 10 пациентов [31]. Результаты подкожной фасциотомии переднего листка прямой мышцы живота оценены у 3 больных в исследовании Dambrauskas ˇZ. [32]. Во всех 3 клинических наблюдениях удалось добиться снижения ВБД до 16 мм рт.ст., но 2 пациента умерли вследствие прогрессирования ПОН при объеме некроза поджелудочной железы более 50%.

Существующие рекомендации по ведению больных ОП, осложненным АКС, представлены в таблице 2, они характеризуются низким уровнем доказательности и слабой силой рекомендации.

Скопления с жидкостным компонентом большого объема развиваются у некоторых пациентов уже в раннюю фазу, сопровождаются стойкими болями, угрожают прорывом в брюшную полость, вызывают компрессию соседних органов. Данное состояние часто обусловлено глубоким некрозом поджелудочной железы с нарушением целостности панкреатического протока (ПП) и сохранением дистальнее зоны повреждения жизнеспособной паренхимы, что создает условия для поступления панкреатического сока в забрюшинное пространство, развития распространенного парапанкреатита, являющегося предрасполагающим фактором абдоминального сепсиса, аррозивных кровотечений [33, 34]. В позднюю фазу у таких больных формируется отграниченный некроз значительных размеров. Верификация синдрома нарушения целостности ПП осуществляется при помощи КТ с внутривенным болюсным контрастированием, МРХПГ, ЭРХПГ и на основании определения высокой активности панкреатической амилазы при диагностической пункции содержимого панкреатогенных скоплений или асцитической жидкости. Наличие у больного панкреатогенного жидкостного скопления больших размеров со стойкими болями или симптомами компрессии соседних органов является показанием к малоинвазивному дренированию под лучевым контролем или эндоскопическим доступом до наступления инфицирования, рекомендуемые сроки дренирования – позднее 4 недель от начала заболевания, что соответствует формированию отграниченного некроза, синдром нарушения целостности ПП вынесен как отдельное показание к вмешательству в стерильную стадию [13, 15, 16, 35]. Однако, существуют работы, в которых показана необходимость раннего выявления синдрома нарушения целостности ПП и дренирования или эндоскопической реканализации ПП еще на стадии стерильного острого некротического скопления, что способствует снижению летальности у таких больных [36, 37]. Мета-анализ 2019 года, включающий 583 пациента и основанный на когортных и преимущественно ретроспективных исследованиях, не позволил сделать заключение о показаниях, сроках и приоритетных видах вмешательств у больных некротическим ОП с нарушением целостности/полным перерывом ПП [38]. Следует учитывать высокую вероятность формирования наружного панкреатического свища у таких больных в результате чрескожного дренирования по сравнению с чреспросветным эндоскопическим [39]. Важным считается наличие значительного количества биологически активных веществ в больших по объему стерильных панкреатогенных скоплениях, которые способствуют прогрессированию ПОН. В этой связи, удаление токсичных медиаторов из стерильных скоплений может уменьшить системную воспалительную реакцию при тяжелом ОП [40].

ОП билиарной этиологии имеет особенности, обуславливающие в ряде случаев необходимость хирургических вмешательств в раннюю фазу заболевания. Одним из узловых вопросов является целесообразность ранней эндоскопической холангиопанкреатикографии (ЭРХПГ) с ЭПСТ (в течение 24-72 часов от начала приступа). Согласно мета-анализу, ранняя ЭРХПГ с ЭПСТ снижает количество осложнений ОП по сравнению с только консервативным лечением, не влияя на общий показатель летальности [41]. В то же время, в мультицентровом РКИ среди 232 больных с тяжелым билиарным ОП без холангита не было выявлено достоверных различий в летальности и частоте развития осложнений (повторное развитие ПОН, холангит, бактериемия, пневмония, панкреатический некроз) в группах ранней ЭРХПГ с ЭПСТ и консервативного лечения. Авторы делают заключение о приоритете консервативной тактики при тяжелом билиарном ОП, показаниях к ЭРХПГ с ЭПСТ только у пациентов с холангитом и сохраняющимся холестазом [42].

Современные рекомендации по выполнению ранней ЭРХПГ с ЭПСТ, изложенные в практических руководствах по ведению больных ОП, представлены в таблице 3.

У больных билиарным ОП легкого течения дискутабельным является вопрос о сроках холецистэктомии. Выполнение холецистэктомии в течение той же госпитализации характеризуется наименьшей вероятностью рецидива ОП, не сопровождается ростом билиарных (механическая желтуха, холангит) и послеоперационных осложнений [43-46]. РКИ показали, что ранняя холецистэктомия (в течение 24-72 часов от поступления) не приводит к росту осложнений и летальности, включая подгруппу, где не был достигнут регресс клинических проявлений и не нормализовались лабораторные показатели [47, 48]. Масштабное исследование Dubina E.D. et al., включающее 1937 пациентов с ОП билиарной этиологии легкого течения, не выявило достоверной разности в летальности и числе осложнений в группах ранней (в течение 48 часов от поступления) и отсроченной холецистэктомии (позднее 48 часов от поступления), в ранней группе было больше лапароскопических операций, вмешательств на желчных протоках при меньшем операционном времени и более коротком пребывании в стационаре [49]. Аналогичные данные получены в более позднем мета-анализе, где в группу ранней холецистэктомии отнесены случаи выполнения операции в течение той же госпитализации или не позднее 2 недель после выписки [50].

Современные рекомендации по выполнению холецистэктомии при билиарном ОП отражены в таблице 4.

Выполнение холецистэктомии у больных билиарным ОП подразумевает оценку желчевыводящих путей для исключения холедохолитиаза. Для этого наряду с трансабдоминальным ультразвуковым исследованием (УЗИ) используется магнитно-резонансная холангиопанкреатикография (МРХПГ), ЭРХПГ, интраоперационная холангиография (ИОХ), интраоперационное и эндоскопическое УЗИ. Вышеперечисленные методы обладают высокой диагностической точностью, показатели которой варьируют, что определяется различием в дизайне исследований, оборудовании, опыте хирургов и специалистов лучевой диагностики. Это не позволяет рекомендовать для рутинного применения один из методов [51, 52]. По данным отдельных авторов, ИОХ обладает большей диагностической точностью в выявлении холедохолитиаза по сравнению с МРХПГ – 98% против 85% [53]. ИОХ верифицирует наличие конкрементов в гепатикохоледохе на момент холецистэктомии, в то время как выявленные ранее при дооперационной МРХПГ конкременты могут спонтанно мигрировать через папиллу, что сделает выполнение ЭПСТ напрасным. С этой точки зрения дооперационная МРХПГ не может полностью заменить ИОХ [54]. Существуют также исследования, указывающие на возможность в некоторых случаях отказа от предоперационного обследования желчных путей при совокупной оценке факторов риска наличия «персистирующих» конкрементов в общем желчном протоке [55, 56]. Пациентам с высоким операционно-анестезиологическим риском, по мнению некоторых авторов, целесообразна ЭПСТ для снижения риска рецидива ОП и билиарных осложнений [57, 58]. Анализ результатов лечения 1119 больных билиарным ОП легкого течения, которым не была выполнена холецистэктомия, показал, что ЭРХПГ с ЭПСТ и/или установкой стента достоверно снижает риск рецидива ОП (8,2% против 17,1% в группе, где применялось только консервативное лечение) [59]. В то же время в исследовании Kim S.B. et al., 2019 не было выявлено достоверной разницы в частоте рецидива билиарного панкреатита и холедохолитиаза среди больных легким ОП и мелкими конкрементами холедоха (≤ 5 мм) при выполнении ЭРХПГ с ЭПСТ или при выжидательной консервативной тактике, что объясняется высокой вероятностью спонтанной миграции мелких конкрементов в дуоденум [60].

Заключение

Современный подход к хирургическому лечению больных ОП предполагает ограниченные показания к вмешательствам в стерильную стадию и тем более в раннюю фазу заболевания. Данные исследований указывают на положительное влияние на течение ОП лапароцентеза при ферментативном перитоните, в результате которого удаляются вещества, способствующие прогрессированию системной воспалительной реакции. Лапароцентез характеризуется минимальной травматичностью и у тяжелых больных может быть выполнен сразу при выявлении в отделении интенсивной терапии, не влияя на риск инфицирования некроза. Перитонеальный лаваж не обладает преимуществами по сравнению с пункционным дренированием, за исключением снижения частоты панкреатической энцефалопатии и тромбозов глубоких вен. Убедительная доказательная база по хирургической декомпрессии при ОП, осложненном АКС отсутствует, не установлены четкие критерии для выполнения декомпрессионной операции и выбора ее способа (пороговый уровень ВБД, скорость его нарастания или иные), что во-многом обусловлено высокой летальностью этой категории пациентов и различным вкладом АКС в развитие тяжелой формы заболевания у конкретного больного. Стерильные скопления с жидкостным компонентом большого объема, сопровождающиеся болевым синдромом, сдавлением соседних органов часто являются проявлением распространенного парапанкреатита, вызванного некротическим повреждением ПП или его полным перерывом. Дренирование таких скоплений ограничивает дальнейшее поступление панкреатического сока в забрюшинное пространство, прогрессирование парапанкреатита, способствуя тем самым уменьшению летальности. При верификации синдрома нарушения целостности ПП операцией выбора является транспапиллярное стентирование с установкой дистального конца стента за зону повреждения. Результаты проведенных исследований, тем не менее, не позволяют однозначно судить о показаниях, оптимальных сроках и приоритетном вмешательстве у больных с синдромом нарушения целостности ПП. Остается неясным в том числе, следует ли дренировать бессимптомные стерильные скопления при подтвержденном перерыве ПП и невозможности транспапиллярного стентирования и какой именно объем скопления нуждается в обязательном дренировании. У больных билиарным ОП и наличии обтурирующего камня папиллы и/или холангита существует единство во мнении о необходимости ранней ЭПСТ, в остальных случаях предпочтительно консервативное лечение. Лапароскопическая холецистэктомия должна быть выполнена максимально рано после регресса ОП, в течение данной госпитализации или после разрешения жидкостных скоплений с оценкой состояния желчевыводящих путей для исключения холедохолитиаза. Дискутабельными являются показания к профилактической ЭПСТ у пациентов, перенесших билиарный ОП. Нерешенные вопросы хирургического лечения больных ОП в стерильную стадию и при билиарной этиологии нуждаются в дальнейших хорошо спланированных исследованиях.

 

Таблицы

Таблица 1. Результаты исследований последних лет, посвященных ведению больных ОП, осложненным АКС.

Группа исследователей	Характер исследования и число включенных больных ОП с АКС (n)	Результаты
van Brunschot S. et al., 2014 [17]	Систематический обзор 7 исследований, все не РКИ, n=103	Общий показатель летальности – 49% (25-83%). Невозможно сделать выводы о показаниях к инвазивным вмешательствам при АКС (не определены показатели порогового уровня ВБД или скорости его почасового прироста, требующие обязательной хирургической коррекции), о выборе оптимального метода хирургического снижения ВБД
Peng T. et al., 2016 [22]	Ретроспективное когортное исследование, n=273. Сравнение методов хирургической декомпрессии (чрескожное пункционное дренирование жидкостных скоплений и лапаротомия с временным закрытием брюшной полости при помощи пластикового контейнера, увеличивающего ее объем).	Чрескожное пункционное дренирование жидкостных скоплений в забрюшинной клетчатке предпочтительнее лапаротомии для лечения АКС в раннюю фазу ОП.
Smit M. et al., 2016 [23]	Ретроспективное когортное исследование, n=13.	Высокий показатель летальности – 54% даже при раннем выполнении лапаротомии с целью декомпрессии (медиана 12 часов от постановки диагноза АКС)
Xu J.M. et al., 2019 [24]	Проспективное когортное исследование, n=48. Оценка эффективности ранней гемофильтрации.	Ранняя гемофильтрация снижает ВБД, способствует регрессу печеночной и почечной недостаточности, снижению летальности.

 

Таблица 2. Современные практические рекомендации по ведению больных ОП, осложненным АКС.

Источник рекомендации	Содержание рекомендации	Сила рекомендации, уровень доказательности
Российские национальные клинические рекомендации, 2015 [3]	Рекомендации отсутствуют
Международная ассоциация панкреатологов и американская панкреатологическая ассоциация (IAP/APA), 2013 [13]	Инвазивное лечение только решением мультидисциплинарного консилиума при неэффективности консервативного при сохранении ИАГ >25 мм рт.ст. и ПОН. Пункционное дренирование асцита, лапаростомия (срединная, билатеральная субкостальная), подкожная фасциотомия белой линии. Забрюшинное пространство и сальниковая сумка должны остаться интактными.	Сила рекомендации 2, уровень доказательности С
Японское практическое руководство, 2015 [14]	Хирургическое лечение должно рассматриваться только при неэффективности консервативного при ИАГ >20 мм рт.ст. и предположительно связанном с этим развитии ПОН.	Сила рекомендации 2, уровень доказательности D
Практическое руководство всемирного конгресса по неотложной хирургии, 2019 [16]	Хирургическая декомпрессия при неэффективности консервативных методов лечения. Использование «открытого» живота для лечения АКС	Сила рекомендации 2, уровень доказательности С

 

Таблица 3. Современные практические рекомендации по выполнению ранней ЭРХПГ с ЭПСТ у больных билиарным ОП.

Источник рекомендации	Содержание рекомендации по выполнению ранней ЭРХПГ с ЭПСТ	Сила рекомендации, уровень доказательности
Российские национальные клинические рекомендации, 2015 [3]	Рекомендации отсутствуют
Международная ассоциация панкреатологов и американская панкреатологическая ассоциация (IAP/APA), 2013 [13]	- не показана при билиарном ОП легкого течения при отсутствии холангита - не показана при билиарном ОП тяжелого течения при отсутствии холангита - показана при билиарном ОП с обструкцией общего желчного протока   - показана при билиарном ОП с наличием холангита	Сила рекомендации 1, уровень доказательности А Сила рекомендации 1, уровень доказательности С Сила рекомендации 1, уровень доказательности С   Сила рекомендации 1, уровень доказательности В
Японское практическое руководство, 2015 [14]	Показана при наличии признаков холангита или нарушения пассажа желчи по желчевыводящим протокам	Сила рекомендации 1, уровень доказательности А
Европейское гастроэнтерологическое общество эндоскопистов, 2018 [35]	- показана при наличии холангита     - должна быть выполнена в течение 72 часов при развитии билиарной обструкции - не показана при билиарном ОП при отсутствии холангита и билиарной обструкции	Сила рекомендации 1, уровень доказательности А   Сила рекомендации 2, уровень доказательности В   Сила рекомендации 2, уровень доказательности В
Практическое руководство всемирного конгресса по неотложной хирургии, 2019 [16]	- не показана в качестве рутинного вмешательства при билиарном ОП - не рекомендуется при тяжелом ОП при отсутствии холангита или обструкции общего желчного протока - показана при билиарном ОП и холангите   - показана при билиарном ОП и обструкции желчевыводящих протоков	Сила рекомендации 1, уровень доказательности А Сила рекомендации 2, уровень доказательности В   Сила рекомендации 1, уровень доказательности В Сила рекомендации 2, уровень доказательности В

 

Таблица 4. Современные рекомендации по выполнению холецистэктомии при билиарном ОП.

Источник рекомендации	Содержание рекомендации по срокам выполнения холецистэктомии	Сила рекомендации, уровень доказательности
Российские национальные клинические рекомендации, 2015 [3]	Рекомендации отсутствуют
Международная ассоциация панкреатологов и американская панкреатологическая ассоциация (IAP/APA), 2013 [13]	- при билиарном ОП легкого течения рекомендуется в течение данной госпитализации - при наличии перипанкреатических скоплений должна быть отложена до их полного разрешения или выполнена не ранее 6 недель от начала приступа - при билиарном ОП после ЭПСТ рекомендуется у операбельных пациентов с целью предупреждения осложнений со стороны желчного пузыря - при тяжелом билиарном ОП должна быть отложена на 6 недель	Сила рекомендации 1, уровень доказательности С   Сила рекомендации 2, уровень доказательности С         Сила рекомендации 2, уровень доказательности В]       Не указано
Японское практическое руководство, 2015 [14]	Рекомендуется с целью предотвращения рецидива билиарного ОП у всех операбельных пациентов в максимально короткие сроки после разрешения ОП	Сила рекомендации 1, уровень доказательности В
Практическое руководство всемирного конгресса по неотложной хирургии, 2019 [16]	- при билиарном ОП легкого течения рекомендуется лапароскопическая холецистэктомия в течение данной госпитализации - рекомендуется в течение данной госпитализации даже после выполнения ЭПСТ - при билиарном ОП с перипанкреатическим скоплениями должна быть отложена до их полного разрешения или стабилизации	Сила рекомендации 1, уровень доказательности А     Сила рекомендации 1, уровень доказательности В Сила рекомендации 2, уровень доказательности С

 

About the authors

Victoria Glebovna Firsova

Municipal Hospital №35, Nizhny Novgorod, Russian Federation

Author for correspondence.
Email: victoria.firsova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9106-0951
SPIN-code: 3157-8985
Scopus Author ID: 55562186900

M.D., Municipal Hospital №35

Russian Federation, 47 Respublikanskaya street, 603089 Nizhny Novgorod, Russia

References

Supplementary files