Эпигенетические маркеры колоректального рака: анализ данных о клиническом применении


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель: систематизировать данные о результатах клинического применения эпигенетических биомаркеров «микроРНК» и «метилирование ДНК» в ранней диагностике и прогнозе у пациентов с колоректальным раком.

Материал и методы (стратегия поиска): Обзор данных в PubMed, Cochrane Library, ScienceDirect, eLIBRARY проведен по ключевым словам «colorectal cancer» с «miRNA» или с «methylation» и ограничен периодом 2016-2021 гг. Кроме того проведен ручной поиск статей в журналах. Критерии исключения из анализа: описание отдельных клинических случаев; книги и документы; экспериментальная онкология на лабораторных животных, сравнение результатов лечения пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение. В итоговый анализ из 139 первично выявленных включены 37 источников, из которых 20 метаанализов, 1 рандомизированное клиническое исследование, 14 систематических обзоров и 2 практических рекомендаций.

Результаты. На основании анализа клинических данных установлено, что оптимальная среда для выделения miR с целью ранней диагностики колоректального рака – стенка кишечника, при этом доказанную диагностическую ценность имеют miR-139. На поздних стадиях развития опухоли методом скрининга могут быть и фекальные miR, а именно – miR-21. MiR-181a, miR-181b, miR-20a, miR-10b и miR-145 – высокочувствительный инструмент прогнозирования общей выживаемости у пациентов с колоректальным раком. Потенциально они могут рассматриваться как биомаркеры прогноза и как критерии принятия решения о назначении адъювантной химиотерапии. Для определения прогноза лечения чаще всего в клинике применяют miR21, miR106a, miR143, miR 150 и miR215. Опухолевую ткань и ткань, расположенную рядом с ней, так же можно отличить от нормальной ткани толстой кишки у здорового человека по метилированию генов SFRP2, SFRP1, TFPI2, BMP3, NDRG4, SPG20, BMP3 и NDRG4, SFRP1, 2, 4, 5, hMLH1 и RASSF1A. Среди них наиболее информативен анализ метилированных генов SEPT9: увеличение содержания митилированного гена SEPT9 прямо коррелирует с прогрессированием и низкой дифференцировкой опухоли у пациентов с колоректальным раком.

Заключение: Литературные данные подтверждают, что изменение концентрации микроРНК и метилированной ДНК у человека коррелирует с риском онкогенеза, прогрессирования и инвазии колоректального рака. Для наиболее эффективного применения эпигенетических маркеров колоректального рака в клинике целесообразен диагностический алгоритм, дифференцированный по анализируемым тканям (кровь, ткань кишки, кал, моча), предполагаемой стадии развития опухоли, задач диагностики (скрининг, прогноз выживания).

Полный текст

Введение. Фундаментальные достижения генетики и эпигенетики все активнее внедряются в практическую колопроктологию, становятся частью клинических стандартов. Так, в соответствии с рекомендациями по лечению пациентов с колоректальным раком RUSCO (2020), тестирование на наличие мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 необходимо при подозрении на синдром Линча [1]. В США иммуногистохимическое исследование для оценки экспрессии белка этих четырех генов MMR, которые мутируют при синдроме Линча, проводится в соответствии с рекомендациями целевой многонациональной группы США по колоректальному раку и Американской гастроэнтерологической ассоциации [2]. Позиция Российского «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» по этому вопросу озвучена 10 лет назад профессором Шелыгиным Ю.А.: дальнейшее совершенствование тест-систем скрининга колоректального рака тесно связано с развитием молекулярной биологии [3]. С тех пор получен значительный массив данных о концентрации, накоплении, обмене нуклеиновых кислот в тканях пациентов с онкологическими заболеваниями толстой кишки.

Значительный прогресс наблюдается в исследованиях эпигенетических функциональных маркеров канцерогенеза - микроРНК (miR) и метилирования ДНК. В России коллектив авторов под руководством проф. Залетаева Д.В. [4], за рубежом целый ряд исследовательских групп пришли к выводу, что изменение концентрации микроРНК и метилированной ДНК ассоциировано с онкогенезом, прогрессированием опухоли, опухолевой инвазией и т.д. [5]. МикроРНК (miR) представляют собой небольшие (длиной 18-25 нуклеотидов) некодирующие молекулы РНК, не содержащие информацию для синтеза белков [6]. Указанное после приставки miR (микроРНК) число означает порядковый номер именования молекулы, чем он больше, тем молекула открыта позже. Следующая за числом a или b кодирует отличия структуры РНК на 1 или 2 нуклеотида, свидетельствует о близком родстве молекул. Метилирование ДНК, в свою очередь, это реакция изменения молекулы ДНК путем добавления метильной (-СН3) группы к цитозину с образованием динуклеотида CpG (цитозин-фосфат-гуанин) без модификации последовательности нуклеотидов. Принято считать, что во всех опухолевых клетках возникает дисбаланс метилирования: с одной стороны возникает общее гипометилирование всего генома, с другой стороны – местное гиперметилирование отдельных промоторов генов. Дисбаланс гипо- и гиперметилирования ДНК сопровождается гиперэкспрессией онкогенов и вызывает инактивацию генов-супрессоров [4].

Диагностика указанных эпигенетических факторов, не входящих на настоящий момент в клинические рекомендации и стандарты лечения, в научной литературе все чаще позиционируется как новый этап в скрининге колоректального рака и обладает большим потенциалом в прогнозе общей выживаемости у больных с опухолями толстой кишки. Несмотря на то, что использование микроРНК и метилирования ДНК в качестве эпигенетических биомаркеров колоректальным раком весьма перспективно и фундаментально обосновано [7], аспекты их практического применения требуют существенной систематизации и глубокого анализа. Практикующему колопроктологу в первую очередь может быть интересной информация прикладного характера: локализация диагностически значимых эпигенетических биомаркеров в тканях, их роль и предназначение относительно конкретного вида опухоли, обобщенный анализ клинического опыта в этой области. Однако опубликованные мета-анализы и систематические обзоры литературы, освещая фундаментальные аспекты, как правило, существенно меньшее внимание уделяют данным прикладного характера.

Цель – систематизировать данные о результатах клинического применения эпигенетических биомаркеров «микроРНК» и «метилирование ДНК» в ранней диагностике и прогнозе у пациентов с колоректальным раком.

Стратегия поиска. Обзор данных в PubMed, Cochrane Library, ScienceDirect, eLIBRARY проведен по ключевым словам «colorectal cancer» с «miRNA» или с «methylation» и ограничен периодом 2016-2021 гг. Кроме того проведен ручной поиск статей в журналах. Критерии исключения из анализа: описание отдельных клинических случаев; книги и документы; экспериментальная онкология на лабораторных животных, сравнение результатов лечения пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение. В итоговый анализ из 139 первично выявленных включены 37 источников, из которых 20 метаанализов, 1 рандомизированное клиническое исследование, 14 систематических обзоров и 2 практических рекомендаций.

Результаты. МикроРНК при колоректальном раке: вид и локализация в тканях. У пациентов с колоректальным раком микроРНК обнаружены в циркулирующей крови, кале, стенке толстой кишки и в моче, однако диагностическая ценность определения miR в этих средах неравнозначна. Широко распространено мнение, что наибольшую диагностическую ценность имеет определение циркулирующих miR 17, 20а, 141, 144, 203 в крови [8]. Их количество в крови у пациентов с колоректальным раком, как установлено в многочисленных исследованиях, статистически значимо увеличивается в сравнении со здоровыми пациентами [9]. В то же время Yau TO и соавт., [10] утверждают, что фекальные miR-21 имеют лучшую диагностическую точность при поздней стадии колоректального рака и более высокую чувствительность при дистальном расположении опухоли. Продукция MiR-21 регулируется компонентами TGF-b-SMAD-сигнального пути и воздействует на следующие гены-мишени: опухолевые супрессоры TIMP3 и Pdcd4. Исследование было проведено на основании изучения 6475, 783 и 5569 фекальных тестов miRNA при колоректальном раке, у пациентов с аденомой и у здоровых людей соответственно.

Диагностическая ценность тканевых маркеров исследована группой Wang Y.H. [11]. В 2018 году опубликованы результаты, в соответствии с которыми диагностическая ценность тканевого маркера miR-139 выше, чем в крови. Косвенно подтверждает этот вывод и систематический обзор статей, опубликованных в Web of Science, PubMed и EBSCO в период с 1 января 2002 г. по 18 июля 2019 г.  группой Liu R. et al. (2019) [22]. Наиболее информативно, как показало это исследование, определение уровня экспрессии регулируемого miR-139 гена-супрессора колоректального рака PTEN и гена SEMA4G. PTEN является частью химического пути, который сигнализирует клеткам о прекращении деления и заставляет клетки самоуничтожаться посредством процесса, называемого апоптозом. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что этот фермент также помогает контролировать адгезию клеток к окружающим тканям и ангиогенез. Кроме того, он, вероятно, играет роль в поддержании стабильности генетической информации клетки. Все эти функции помогают предотвратить неконтролируемую пролиферацию клеток, которая может привести к образованию опухолей. Инактивация аллелей гена PTEN отмечается у пациентов с различными злокачественными новообразованиями, в т.ч. с аденокарциномой кишечника.

Ген SEMA4G (семафорин 4G), сигнальные пути которого представлены 2 путями (сигнальный путь ERK и путь апоптоза в синовиальных фибробластах), кодирует белок SEMA4G.

При колоректальном раке этот показатель значительно ниже в самой карциноме, чем в нормальной слизистой оболочке кишки рядом с опухолью. Кроме того, уровень экспрессии MiR 26a, 106a и 181a выше в тканях карциномы, чем в соседних нормальных тканях.

Таким образом, единой общепризнанной точки зрения об оптимальной среде для выделения miR-139 с целью ранней диагностики колоректального рака пока не выработано, идет накопление данных. Но уже сейчас можно утверждать, что наиболее информативно исследование слизистой стенки кишечника, при этом доказанную диагностическую ценность имеют miR-139 генов PTEN и SEMA4G. На поздних стадиях развития опухоли оптимальным методом скрининга могут быть и фекальные miR, а именно – miR-21.

МикроРНК при колоректальном раке: диагностическая ценность. Уровни концентрации МикроРНК, судя по результатам современных исследований, связаны с показателями общей выживаемости пациентов. При колоректальном раке вместе с высоким уровнем экспрессии miR-181a, miR-181b [11], miR-20a [12] miR-10b [13] и низким уровнем экспрессии miR-145 статистически значимо снижается выживаемость пациентов [14, 15]. В метаанализе Guraya S. [16], сообщается о значительной ценности miR-21 в прогнозировании худшей общей выживаемости при колоректальном раке. Высокая экспрессия miR-20a в соседней с опухолью неопухолевой ткани была значимо связана с плохой общей выживаемостью [12]. Низкая экспрессия miR-143 прогнозирует высокую бессобытийную выживаемость. MiR 150 является хорошим прогностическим маркером у пациентов с колоректальным раком [16]. В свою очередь повышенная экспрессия miR21, miR215, miR143-5p и miR106a определяет худший прогноз у пациентов с колоректальным раком 2 стадии [5].

Исследования Shao Y. (2017) показали, что повышенная регуляция циркулирующего miR-203 в крови связана с ухудшением прогноза исхода колоректального рака. Высокая экспрессия тканевой miR-20a и miR-10b так же является фактором риска неблагоприятного прогноза, как указывают Zhang Q. и соавт. [13].

В известной статье Yau T.O. [10] из John van Geest Cancer Research Centre (UK), обобщающей исследования о циркулирующих в крови 31 miR при колоректальном раке показано, что общая чувствительность и специфичность 28 miR в диагностике колоректального рака составляли 76% (95% ДИ 72–80%) и 76% (95% ДИ 72–80%) соответственно, что указывает на хорошую дискриминационную способность miR в качестве биомаркеров для колоректального рака [16]. Фекальные miR показали лучшую диагностическую точность при поздней стадии колоректального рака и более высокую чувствительность при дистальном расположении опухоли. Чувствительность методики составила 59,3 (26,3–85,6) %, специфичность – 85,6 (72,2–93,2%) % [10].

Обобщая данные о МикроРНК, как диагностическом инструменте, можно утверждать, что miR-181a, miR-181b, miR-20a, miR-10b и miR-145 – высокочувствительный инструмент прогнозирования общей выживаемости у пациентов с колоректальным раком. Потенциально они могут рассматриваться как биомаркеры прогноза и как критерии принятия решения о назначении адъювантной химиотерапии. Для определения прогноза лечения чаще всего сейчас используют miR21, miR106a, miR143, miR 150 и miR215 в ткани кишки.

Роль метилированния ДНК в онкогенезе. Важным эпигенетическим маркером колоректального рака является метилированная ДНК. Гистологически нормальная ткань толстой кишки у здорового человека и у больного колоректальным раком существенно отличаются по этому эпигенетическому параметру: метилированные участки ДНК выявляются у пациентов с колоректальным раком и не выявляются у здоровых людей [17]. Причем уже на начальных стадиях колоректального рака онкогенез характеризуется изменениями в профилях метилирования ДНК [18]. Ярким примером являются опухоли с фенотипом CIMP (CpG island methylator phenotype), которые ассоциированы с одновременным метилированием многих CpG островков и составляют 20% случаев колоректального рака [19]. В настоящее время установлены эпигенетические отличия нормальной ткани толстой кишки от карциномы толстой кишки по наличию метилирования генов SFRP2, SFRP1, TFPI2, BMP3, NDRG4, SPG20, BMP3 и NDRG4 в опухолевой ткани [20].

Ген BMP3 кодирует секретируемый лиганд суперсемейства белков TGF-бета (трансформирующий фактор роста-бета). Лиганды этого семейства связывают различные рецепторы TGF-бета, приводя к рекрутированию и активации факторов транскрипции семейства SMAD, которые регулируют экспрессию генов [21].

Белок, кодируемый геном NDRG4, представляет собой цитоплазматический белок, который необходим для развития клеточного цикла и ​​может участвовать в регуляции митогенной передачи сигналов в клетках гладких мышц сосудов, имеет следующие сигнальные пути: ангиогенез, Hedgehog, Wnt и Notch. Так, путь Hedgehog регулирует различные клеточные процессы, включая пролиферацию клеток, дифференциацию тканей и восстановление нормальных тканей, а также участвует в регуляции нормальных и злокачественных стволовых клеток.

Ген SFRP (Secreted Frizzled Related Protein) также ассоциирован с колоректальной аденокарциномой и аденомой. Среди связанных с ним путей – передача сигналов через GPCR и путь передачи сигналов Wnt. По данным Yu J. [23], (2019) и Mojtabanezhad Shariatpanahi A. [24], метилирование SFRP1 и SFRP2 обладает высокой точностью для обнаружения колоректального рака на ранних стадиях. Помимо этого, гиперметилирование SFRP4 и SFRP5 было значимо связано с риском колоректального рака. Результаты исследований продемонстрировали, что метилирование SFRP может способствовать канцерогенезу, особенно при некоторых типах рака, включая колоректальный рак. Исследования Zhou Z. [26] подтверждают, что гиперметилирование промотора гена SFRP2 в кале является потенциальным биомаркером для диагностики колоректального рака с относительно высокой чувствительностью. Кроме того, по данным Ye M. [27] метилирование гена CDH13 (этот белок защищает эндотелиальные клетки сосудов от апоптоза из-за окислительного стресса и связан с устойчивостью к атеросклерозу) заметно выше в карциноме, чем в нормальных соседних тканях и предраковых тканях кишки.

Гиперметилирование промотора APC (аденоматозного полипоза толстой кишки) в канцерогенезе колоректального рака происходит в самом начале и может быть ценным диагностическим маркером ранней стадии этого заболевания. Частота гиперметилирования промотора APC была значительно выше в колоректальной аденоме, чем в нормальной колоректальной ткани. По данным Liang T.J. et al. (2017) промотор APC более часто гиперметилировался на стадии I колоректального рака по сравнению с нормальной тканью толстой кишки [25].

Риск развития колоректального рака напрямую связан с метилированием гена hMLH1 (на основании 47 исследований с 4296 случаями колоректального рака и 2827 контрольными случаями) Shi B. [26]. Функция гена MLH1 — исправление ошибок, которые возникают при репликации ДНК. 22 статьи, включающие 1736 случаев колоректального рака и 811 неопухолевых образцов показали, что гиперметилирование RASSF1A чаще обнаруживалось в опухолевой ткани пациентов с колоректальным раком, чем в неопухолевых образцах Hu H. [27]. Гиперметилирование гена RASSF1A также может иметь потенциальное значение в клинической диагностике колоректального рака [28].  По данным метаанализа Zhang H.F. [30] включающего 45 статей и 4096 пациентов с колоректальным раком, выявлена ​​значимая связь между гиперметилированием hMLH1 и риском колоректального рака.

Таким образом, систематизированные литературные данные свидетельствуют, что опухолевую ткань и ткань, расположенную рядом с опухолью, можно отличить от нормальной ткани толстой кишки у здорового человека по метилированию генов SFRP2, SFRP1, TFPI2, BMP3, NDRG4, SPG20, BMP3 и NDRG4, SFRP1, 2, 4, 5, hMLH1 и RASSF1A.

Диагностическое значение метилирования ДНК в различных средах для диагностики колоректального рака. Первый из эпигенетических анализов крови для скрининга колоректального рака одобрен Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 2017 году, им стал анализ метилирования гена SEPT9 в крови. Этот ген играет важную роль в ангиогенезе, Метилированные гены SEPT9, циркулирующие в крови у пациентов в популяции с симптомами колоректального рака встречались статистически значимо чаще, чем у пациентов без симптомов колоректального рака. Уровень метилирования SEPT9 был выше в случаях позднего колоректального рака по сравнению с случаями колоректального рака на ранней стадии и был выше в случаях колоректального рака, чем в случаях аденомы. Не было обнаружено значительной разницы в частоте положительного mSEPT9 между левосторонним и правосторонним колоректальным раком. Анализ кала с определением гена SEPT9 применялся для определения стадии колоректального рака [29]. Увеличение mSEPT9 было выше в тканях с прогрессирующим колоректальным раком (45% в I, 70% во II, 76% в III, 79% в IV) и более низкой дифференцировке (31% в высокой, 73% в средней, 90% в низкой) ткани [30]. Nian J. et al. (2017) выполняли оценку диагностической эффективности анализа метилирования септина 9 (SEPT9) крови для выявления колоректального рака. Они пришли к выводу, что метилирование SEPT9 можно использовать для диагностики колоректального рака у здоровых людей [32]. По данным Bach S. [33] жидкая биопсия может улучшить диагностику, прогнозирование и мониторинг колоректального рака. 

По данным Li B. [34] в метаанализ было включено 39 исследований. Маркеры метилирования в периферической крови показали высокую степень точности для определения колоректального рака. Суммарная чувствительность составила 62 % [95% доверительный интервал (ДИ) 56–67], а специфичность - 91 (95% ДИ 89–93). Анализ подгруппы показал значительно большую чувствительность для подгруппы метилированного гена септина 9 (SEPT9) (0,75; 95% ДИ, 0,67-0,81), чем для подгруппы неметилированного SEPT9 (0,58; 95% ДИ, 0,52-0,64).

Altobelli E. [35] приводит данные систематического обзора биомаркеров мочи, для ранней диагностики и оценки риска колоректального рака, а также метаанализ данных, касающихся метаболита простагландина (PG) в моче. Данные свидетельствуют о том, что биомаркеры мочи могут играть потенциальную роль в диагностике колоректального рака. В частности, PGE-M является наиболее многообещающим маркером в моче для раннего выявления колоректального рака.

По данным Ye D. [36] для метаанализа было задействовано тринадцать независимых исследований с участием 3620 пациентов с колоректальным раком. Было обнаружено, что гипометилирование LINE-1 в значительной степени связано с более коротким периодом общей выживаемости. Результаты этого метаанализа предполагают, что метилирование LINE-1 в значительной степени связано с выживаемостью пациентов с колоректальным раком и может быть прогностическим фактором этого заболевания.

По данным Rasmussen S.L. [37] на основании 74 статей, в том числе 43 статьи по образцам крови и 31 по образцам кала, установлено, что в образцах крови гиперметилированные гены ALX4, FBN2, HLTF, P16, TMEFF1 и VIM были связаны с плохим прогнозом, гиперметилированные гены APC, NEUROG1, RASSF1A, RASSF2A, SDC2, SEPT9, TAC1 и THBD были обнаружены на ранней стадии колоректального рака, а гиперметилированные гены P16 и TFP связаны с рецидивом колоректального рака. В образцах стула гиперметилированные гены BMP3, PHACTR3, SFRP2, SPG20, TFPI2 и TMEFF2 были связаны с ранней стадией колоректального рака.

Таким образом, большой интерес вызывают анализ метилированных генов SEPT9, являющихся перспективным для верификации диагноза колоректального рака: увеличение содержания метилированного гена SEPT9 коррелирует с прогрессированием и низкой дифференцировкой колоректального рака. Высокоинформативно определение miR и метилированных ДНК в ткани толстой кишки, а их содержание в ткани карциномы отличается от гистологически интактной околокарциноидной ткани. Данный факт позволяет предположить эпигенетические различия у оперированных пациентов по поводу колоректального рака после расширенных резекций кишки от группы здоровых пациентов.

Обсуждение. Современные достижения генетики и эпигенетики открывают перед хирургами новые возможности для ранней диагностики и скрининга колоректального рака. С одной стороны, материал, который наследуется ДНК исходно содержит в себе генетическую информацию для формирования белка, с другой стороны – с течением времени в условиях метилирования ДНК происходит компактизация хроматина, возможна задержка формирования белка в связи со снижением его транскрипционной активности. Помимо этого, существуют микроРНК, которые участия в формировании белка также не принимают. Установлена роль данных биомаркеров в онкогенезе, что позволяет использовать метод их определения в ранней диагностике и скрининге колоректального рака, а также общей выживаемости и прогноза пациентов с колоректальным раком.

В хирургии колоректального рака позитивный результат лечения зависит от выявления опухоли на ранних стадиях, что влияет на общую выживаемость, прогноз лечения и дальнейшее качество жизни пациента.

В связи с пандемией COVID-19 и связанной с ней приостановкой плановых обследований и госпитализаций после отмены мер профилактики увеличится очередность пациентов, направленных на колоноскопию, а ее доступность снизится [36]. Помимо этого, около 12 % колоноскопий неинформативны в связи с подскладочным расположением опухоли, неадекватной подготовкой толстой кишки и т.д. В связи с этим особую актуальность приобретают неинвазивные методы обнаружения колоректального рака. Методика, основанная на определении крови в кале - первая и наиболее часто используемая стратегия диагностического поиска. Основными методами являются анализ кала на скрытую кровь (FOBT – fecal occult blood test ) и иммунохимический анализ кала (FIT – фекальная иммуногистохимия) [31]. Оба они экономичны, просты в применении, обладают высокой специфичностью, однако чувствительность этих методов остается низкой. На основе многоступенчатого процесса развития колоректального рака с генетическими и эпигенетическими изменениями в наследственном аппарате клеток толстой кишки были обнаружены отдельные мутации или группы мутаций, послуживших основой диагностическим тестам. Преимущество этих тестов заключается в заметном увеличении чувствительности по сравнению методами оценки кала на скрытую кровь [38].

Практическая значимость метода определения биомаркеров колоректального рака (в иностранной литературе - метода жидкой биопсии) с целью минимально инвазивной диагностики колоректального рака подтверждена многочисленными исследованиями последних лет. Метод является высокочувствительным и высокоспецифичным и позволяет верифицировать диагноз колоректального рака на ранних стадиях.

 Такие эпигенетические параметры, как микроРНК и метилирование ДНК представляют большую потенциальную ценность для ранней диагностики колоректального рака. Клинически значимая точка приложения исследования – расширение возможностей ранней диагностики, скрининга колоректального рака.

Заключение. В обзоре систематизированы данные о роли микроРНК и метилирования ДНК в ранней диагностике, скрининге, общей выживаемости и прогнозе лечения пациентов с колоректальным раком на основании данных метаанализов, систематических обзоров и рандомизированных клинических исследованиях. Для наиболее эффективного применения эпигенетических маркеров колоректального рака в клинике целесообразен диагностический алгоритм, дифференцированный по анализируемым тканям (кровь, ткань кишки, кал, моча), предполагаемой стадии развития опухоли, задач диагностики (скрининг, прогноз выживания). Установлено, что оптимальная среда для выделения miR с целью ранней диагностики колоректального рака – стенка кишечника, при этом доказанную диагностическую ценность имеют miR-139. На поздних стадиях развития опухоли методом скрининга могут быть и miR, обнаруженные в фекалиях, а именно – miR-21. MiR-181a, miR-181b, miR-20a, miR-10b и miR-145 – высокочувствительный инструмент прогнозирования общей выживаемости у пациентов с колоректальным раком. Потенциально они могут рассматриваться как биомаркеры прогноза и как критерии принятия решения о назначении адъювантной химиотерапии. Для определения прогноза лечения чаще всего в клинике применяют miR21, miR106a, miR143, miR 150 и miR215. Опухолевую и параопухолевую ткань так же можно отличить от нормальной ткани толстой кишки у здорового человека по метилированию генов SFRP2, SFRP1, TFPI2, BMP3, NDRG4, SPG20, BMP3 и NDRG4, SFRP1, 2, 4, 5, hMLH1 и RASSF1A. Среди них наибольший интерес вызывает анализ метилированных генов SEPT9, являющихся перспективным для верификации диагноза колоректального рака: увеличение содержания митилированного гена SEPT9 прямо коррелирует с прогрессированием и низкой дифференцировкой колоректального рака.

×

Об авторах

Максим Владимирович Багрянцев

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: maks-bagryancev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2230-9431
SPIN-код: 5557-6327

Кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей, оперативной хирургии и топографической анатомии

Россия, пл. Минина и Пожарского, 10/1, Нижний Новгород, 603950, Россия

Вячеслав Михайлович Самойленко

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: lesamoylenko@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5906-1399

профессор кафедры онкологии, доктор медицинских наук

Россия, Рахмановский пер, д.3, Москва, 127994, Россия

Максим Георгиевич Рябков

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: maxim-ryabkov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9555-190X
SPIN-код: 2037-1750

доктор медицинских наук, профессор, научный консультант хирургического отделения

Россия, пл. Минина и Пожарского, 10/1, Нижний Новгород, 603950, Россия

Андрей Владимирович Базаев

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: official@semashko.nnov.ru
ORCID iD: 0000-0001-9690-4191
SPIN-код: 6889-5619

Заведующий кафедрой общей, оперативной хирургии и топографической анатомии

Россия, пл. Минина и Пожарского, 10/1, Нижний Новгород, 603950, Россия

Илья Львович Дезорцев

ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко»

Email: dezortsev-il@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3855-8686

Заведующий отделением проктологии, кандидат медицинских наук

Россия, ул. Родионова, д. 190, Нижний Новгород, 603126, Россия

Светлана Сергеевна Бунова

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: ssbunova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8430-6215
SPIN-код: 3752-6702

Профессор кафедры семейной медицины, доктор медицинских наук, профессор.

Россия, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Михаил Андреевич Батанов

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mihailbatanov69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9663-1856

ординатура

Россия, пл. Минина и Пожарского, 10/1, Нижний Новгород, 603950, Россия

Елена Борисовна Киселева

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: kiseleva84@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4769-417X
SPIN-код: 1803-0681

старший научный сотрудник лаборатории оптической
когерентной томографии НИИ ЭО БМТ ПИМУ, кандидат биологических наук

Россия, пл. Минина и Пожарского, 10/1, Нижний Новгород, 603950, Россия

Список литературы

  1. 1. Федянин М. Ю., Артамонова Е. В., Барсуков Ю. А., и соавт.. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака прямой кишки. doi: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-23
  2. 2. Руководящие принципы Национальной онкологической сети США (NCCN) в области онкологии на основе клинической практики (Руководящие принципы NCCN «Рак прямой», 2019. – 111 с.
  3. 3. Современные скрининговые методы бессимптомного колоректального рака и предраковых заболеваний толстой кишки. – Вестник хирургии Казахстана. - № 1. – Шелыгин Ю.А. и соавт. – 2010. – С. 32-34.
  4. 4. Залетаев Д.В. Стрельников В.В. Кекеева Т.В. и соавт. Аномалии метилирования в процессах канцерогенеза: поиск новых генов, разработка методов и систем ДНК-маркеров для диагностики онкологических заболеваний. Том 9, № 3 (2011) DOI: 10.17816ecogen9327-32
  5. 5. Sabarimurugan S, Kumarasamy C, Madurantakam Royam M. et al. Validation of miRNA prognostic significance in stage II colorectal cancer: A protocol for systematic review and meta-analysis of observational clinical studies. Medicine (Baltimore). 2019 Mar;98(12):e14570. doi: 10.1097/MD.0000000000014570. PMID: 30896613; PMCID: PMC6709282.
  6. 6. Nguyen T, Diaz D, Tagett R, Draghici S. Overcoming the matched-sample bottleneck: an orthogonal approach to integrate omic data. Sci Rep. 2016 Jul 12;6:29251. doi: 10.1038/srep29251. PMID: 27403564; PMCID: PMC4941544
  7. 7. Lam K, Pan K, Linnekamp JF, et al. DNA methylation based biomarkers in colorectal cancer: A systematic review. Biochim Biophys Acta. 2016 Aug;1866(1):106-20. doi: 10.1016/j.bbcan.2016.07.001. Epub 2016 Jul 3. PMID: 27385266.
  8. 8. Shao Y, Gu W, Ning Z, et al. Evaluating the Prognostic Value of microRNA-203 in Solid Tumors Based on a Meta-Analysis and the Cancer Genome Atlas (TCGA) Datasets. Cell Physiol Biochem. 2017;41(4):1468-1480. doi: 10.1159/000470649. Epub 2017 Mar 24. PMID: 28351024.
  9. 9. Peng Z, Zhu W, Dai J, Ju F. MicroRNA-200 as potential diagnostic markers for colorectal cancer: meta-analysis and experimental validation. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2018 May 15; 64(6):77-85. PMID: 29808805.
  10. 10. Yau TO, Tang CM, Harriss EK, et al. Faecal microRNAs as a non-invasive tool in the diagnosis of colonic adenomas and colorectal cancer: A meta-analysis. Sci Rep. 2019 Jul 1;9(1):9491. doi: 10.1038/s41598-019-45570-9. PMID: 31263200; PMCID: PMC6603164.
  11. 11.Wang YH, Ji J, Weng H, et al. MiR-139 in digestive system tumor diagnosis and detection: Bioinformatics and meta-analysis. Clin Chim Acta. 2018 Oct;485:33-41. doi: 10.1016/j.cca.2018.06.006. Epub 2018 Jun 5. PMID: 29883634.
  12. 12. Gu X, Jin R, Mao X, et al. Prognostic value of miRNA-181a/b in colorectal cancer: a meta-analysis. Biomark Med. 2018 Mar;12(3):299-308. doi: 10.2217/bmm-2016-0222. Epub 2017 Aug 25. PMID: 28841043.
  13. 13. Zhang Q, Wang Q, Sun W, et al. Change of Circulating and Tissue-Based miR-20a in Human Cancers and Associated Prognostic Implication: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2018 Nov 25;2018:6124927. doi: 10.1155/2018/6124927. PMID: 30596096; PMCID: PMC6286746.
  14. 14. Huang Q, Song Q, Zhong W, et al. MicroRNA-10b and the clinical outcomes of various cancers: A systematic review and meta-analysis. Clin Chim Acta. 2017 Nov;474:14-22. doi: 10.1016/j.cca.2017.08.034. Epub 2017 Aug 31. PMID: 28864233.
  15. 15. Li C, Yan G, Yin L, et al. Prognostic roles of microRNA 143 and microRNA 145 in colorectal cancer: A meta-analysis. Int J Biol Markers. 2019 Mar;34(1):6-14. doi: 10.1177/1724600818807492. Epub 2019 Mar 10. PMID: 30854930.
  16. 16. Guraya S. Prognostic significance of circulating microRNA-21 expression in esophageal, pancreatic and colorectal cancers; a systematic review and meta-analysis. Int J Surg. 2018 Dec; 60:41-47. doi: 10.1016/j.ijsu.2018.10.030. Epub 2018 Oct 15. PMID: 30336280.
  17. 17. Sur D, Burz C, Sabarimurugan S, Irimie A. Diagnostic and Prognostic Significance of MiR-150 in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2020 Aug 24;10(3):99. doi: 10.3390/jpm10030099. PMID: 32847098; PMCID: PMC7563128.
  18. 18. Carter JV, Galbraith NJ, Yang D, et al. Blood-based microRNAs as biomarkers for the diagnosis of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2017 Mar 14;116(6):762-774. doi: 10.1038/bjc.2017.12. Epub 2017 Feb 2. PMID: 28152545; PMCID: PMC5355921.
  19. 19. Liu T, Yin L, Yan G, et al. A meta-analysis of microRNA-17 as a potential biomarker in diagnosis of colorectal cancer. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2018 May 15;64(6):86-93. PMID: 29808806.
  20. 20. Durso DF, Bacalini MG, do Valle ÍF, et al. Aberrant methylation patterns in colorectal cancer: a meta-analysis. Oncotarget. 2017 Feb 21;8(8):12820-12830. doi: 10.18632/oncotarget.14590. PMID: 28086223; PMCID: PMC5355058.
  21. 21. Advani SM, Advani P, DeSantis SM, et al. Clinical, Pathological, and Molecular Characteristics of CpG Island Methylator Phenotype in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Transl Oncol. 2018 Oct;11(5):1188-1201. doi: 10.1016/j.tranon.2018.07.008. Epub 2018 Jul 30. PMID: 30071442; PMCID: PMC6080640.
  22. 22. Liu R, Su X, Long Y, et al. A systematic review and quantitative assessment of methylation biomarkers in fecal DNA and colorectal cancer and its precursor, colorectal adenoma. Mutat Res. 2019 Jan-Mar;779:45-57. doi: 10.1016/j.mrrev.2019.01.003. Epub 2019 Jan 16. PMID: 31097151.
  23. 23. Yu J, Xie Y, Li M, et al. Association between SFRP promoter hypermethylation and different types of cancer: A systematic review and meta-analysis. Oncol Lett. 2019 Oct;18(4):3481-3492. doi: 10.3892/ol.2019.10709. Epub 2019 Aug 2. PMID: 31516566; PMCID: PMC6733008.
  24. 24. Mojtabanezhad Shariatpanahi A, Yassi M, Nouraie M, et al. The importance of stool DNA methylation in colorectal cancer diagnosis: A meta-analysis. PLoS One. 2018 Jul 19;13 (7):e0200735. doi: 10.1371/journal.pone.0200735. PMID: 30024936; PMCID: PMC6053185.
  25. 25. Liang TJ, Wang HX, Zheng YY, Cao YQ, Wu X, Zhou X, Dong SX. APC hypermethylation for early diagnosis of colorectal cancer: a meta-analysis and literature review. Oncotarget. 2017 Jul 11;8(28):46468-46479. doi: 10.18632/oncotarget.17576. PMID: 28515349; PMCID: PMC5542282.
  26. 26. Zhou Z, Zhang H, Lei Y. Diagnostic value of secreted frizzled-related protein 2 gene promoter hypermethylation in stool for colorectal cancer: A meta-analysis. J Cancer Res Ther. 2016 Oct;12(Supplement):30-33. doi: 10.4103/0973-1482.191625. PMID: 27721248.
  27. 27. Ye M, Huang T, Li J, et al. Role of CDH13 promoter methylation in the carcinogenesis, progression, and prognosis of colorectal cancer: A systematic meta-analysis under PRISMA guidelines. Medicine (Baltimore). 2017 Jan;96(4):e5956. doi: 10.1097/MD.0000000000005956. PMID: 28121942; PMCID: PMC5287966.
  28. 28. Shi B, Chu J, Gao Q, Tian T. Promoter methylation of human mutL homolog 1 and colorectal cancer risk: A meta-analysis. J Cancer Res Ther. 2018;14(4):851-855. doi: 10.4103/0973-1482.172587. PMID: 29970664.
  29. 29. Hu H, Zhou C, Li B, et al. Diagnostic value of RASSF1A hypermethylation in colorectal cancer: a meta-analysis. Pathol Res Pract. 2018 Oct;214(10):1572-1578. doi: 10.1016/j.prp.2018.07.031. Epub 2018 Jul 27. PMID: 30082160.
  30. 30. Zhang HF, Lu YW, Xie ZR, Wang KH. Relationship Between Human mutL Homolog 1 (hMLH1) Hypermethylation and Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. Med Sci Monit. 2017 Jun 21;23:3026-3038. doi: 10.12659/msm.895643. PMID: 28635682; PMCID: PMC6179171.
  31. 31. Raut J.R, Guan Z, Schrotz-King P, Brenner H. Fecal DNA methylation markers for detecting stages of colorectal cancer and its precursors: a systematic review. Clin Epigenetics. 2020 Aug 10;12(1):122. doi: 10.1186/s13148-020-00904-7. PMID: 32778176; PMCID: PMC7418412.
  32. 32. Nian J, Sun X, Ming S, et al. Diagnostic Accuracy of Methylated SEPT9 for Blood-based Colorectal Cancer Detection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Transl Gastroenterol. 2017 Jan 19;8(1):e216. doi: 10.1038/ctg.2016.66. PMID: 28102859; PMCID: PMC5288600.
  33. 33. Bach S, Sluiter NR, Beagan JJ, et al. Circulating Tumor DNA Analysis: Clinical Implications for Colorectal Cancer Patients. A Systematic Review. JNCI Cancer Spectr. 2019 Jun 19;3(3):pkz042. doi: 10.1093/jncics/pkz042. PMID: 32328554; PMCID: PMC7050033.
  34. 34. Li B, Gan A, Chen X, et al. Diagnostic Performance of DNA Hypermethylation Markers in Peripheral Blood for the Detection of Colorectal Cancer: A Meta-Analysis and Systematic Review. PLoS One. 2016 May 9;11(5):e0155095. doi: 10.1371/journal.pone.0155095. PMID: 27158984; PMCID: PMC4861294.
  35. 35. Altobelli E, Angeletti PM, Latella G. Role of Urinary Biomarkers in the Diagnosis of Adenoma and Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Cancer. 2016 Oct 8;7(14):1984-2004. doi: 10.7150/jca.16244. PMID: 27877214; PMCID: PMC5118662.
  36. 36. Ye D, Jiang D, Li Y, et al. The role of LINE-1 methylation in predicting survival among colorectal cancer patients: a meta-analysis. Int J Clin Oncol. 2017 Aug;22(4):749-757. doi: 10.1007/s10147-017-1106-1. Epub 2017 Mar 25. PMID: 28343299.
  37. 37. Rasmussen SL, Krarup HB, Sunesen KG, et al. Thorlacius-Ussing O. Hypermethylated DNA as a biomarker for colorectal cancer: a systematic review. Colorectal Dis. 2016 Jun;18(6):549-61. doi: 10.1111/codi.13336. PMID: 26998585.
  38. 38. Iannone A, Losurdo G, Pricci M, et al. Stool Investigations for Colorectal Cancer Screening: From Occult Blood Test to DNA Analysis. J Gastrointest Cancer. 2016 Jun;47(2):143-51. doi: 10.1007/s12029-016-9810-z. PMID: 26922358.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Багрянцев М.В., Самойленко В.М., Рябков М.Г., Базаев А.В., Дезорцев И.Л., Бунова С.С., Батанов М.А., Киселева Е.Б., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах