Epigenetic Markers of Colorectal Cancer: Clinical Data Analysis


Cite item

Full Text

Abstract

The aim of the study was to systematize the results of clinical application of epigenetic biomarkers "microRNA" and "DNA methylation" in early diagnosis and prognosis in patients with colorectal cancer.

Material and methods. Data review was conducted by the keywords "colorectal cancer" with "miRNA" or "methylation" in PubMed, Cochrane Library, ScienceDirect, ELECTRONIC LIBRARY and was limited by the period 2016-2021. In addition, a manual search for articles in peer-reviewed journals was performed. Exclusion criteria were: description of separate clinical cases; books and documents; experimental oncology in laboratory animals, comparison of therapeutic results of patients receiving chemotherapy. Out of 139 initially identified, 37 sources were included in the final analysis, of which 20 meta-analyzes, 1 randomized clinical trial, 14 systematic reviews and 2 practical guidelines.

Results. Based on the analysis of clinical data, it has been established that the optimal environment for miR isolation for early diagnosis of colorectal cancer is the intestinal wall, furthermore, miR-139 has a proven diagnostic value. At the later stages of tumor development, fecal miRs, namely miR-21, can also be used as a screening method. MiR-181a, miR-181b, miR-20a, miR-10b and miR-145 are highly sensitive predictors of overall survival in colorectal cancer patients. They can potentially be considered as prognostic biomarkers and as decisions when administering adjuvant chemotherapy. miR21, miR106a, miR143, miR 150 and miR215 are most commonly used in clinical practice to determine the prognosis of treatment. Tumor and paratumor tissues can also be differentiated from the normal colon tissue in a healthy person by methylation of the SFRP2, SFRP1, TFPI2, BMP3, NDRG4, SPG20, BMP3 and NDRG4, SFRP1, 2, 4, 5, hMLH1 and RASSF1A genes. The analysis of methylated SEPT9 genes is the most informative of them: an increased weight of the mitylated SEPT9 gene directly correlates with progression and low tumor differentiation in patients with colorectal cancer.

Conclusion. Literature data confirm that changes in the concentration of microRNA and methylated DNA in the environments of the human body correlate with the risk of oncogenesis, progression and invasion of colorectal cancer. It is reasonable to use a diagnostic algorithm differentiated by the analyzed tissues (blood, intestinal tissue, feces, urine), the expected stage of tumor development, diagnostic tasks (screening, survival prognosis) for the effective use of epigenetic markers of colorectal cancer in the clinical practice.

Full Text

Введение. Фундаментальные достижения генетики и эпигенетики все активнее внедряются в практическую колопроктологию, становятся частью клинических стандартов. Так, в соответствии с рекомендациями по лечению пациентов с колоректальным раком RUSCO (2020), тестирование на наличие мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 необходимо при подозрении на синдром Линча [1]. В США иммуногистохимическое исследование для оценки экспрессии белка этих четырех генов MMR, которые мутируют при синдроме Линча, проводится в соответствии с рекомендациями целевой многонациональной группы США по колоректальному раку и Американской гастроэнтерологической ассоциации [2]. Позиция Российского «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» по этому вопросу озвучена 10 лет назад профессором Шелыгиным Ю.А.: дальнейшее совершенствование тест-систем скрининга колоректального рака тесно связано с развитием молекулярной биологии [3]. С тех пор получен значительный массив данных о концентрации, накоплении, обмене нуклеиновых кислот в тканях пациентов с онкологическими заболеваниями толстой кишки.

Значительный прогресс наблюдается в исследованиях эпигенетических функциональных маркеров канцерогенеза - микроРНК (miR) и метилирования ДНК. В России коллектив авторов под руководством проф. Залетаева Д.В. [4], за рубежом целый ряд исследовательских групп пришли к выводу, что изменение концентрации микроРНК и метилированной ДНК ассоциировано с онкогенезом, прогрессированием опухоли, опухолевой инвазией и т.д. [5]. МикроРНК (miR) представляют собой небольшие (длиной 18-25 нуклеотидов) некодирующие молекулы РНК, не содержащие информацию для синтеза белков [6]. Указанное после приставки miR (микроРНК) число означает порядковый номер именования молекулы, чем он больше, тем молекула открыта позже. Следующая за числом a или b кодирует отличия структуры РНК на 1 или 2 нуклеотида, свидетельствует о близком родстве молекул. Метилирование ДНК, в свою очередь, это реакция изменения молекулы ДНК путем добавления метильной (-СН3) группы к цитозину с образованием динуклеотида CpG (цитозин-фосфат-гуанин) без модификации последовательности нуклеотидов. Принято считать, что во всех опухолевых клетках возникает дисбаланс метилирования: с одной стороны возникает общее гипометилирование всего генома, с другой стороны – местное гиперметилирование отдельных промоторов генов. Дисбаланс гипо- и гиперметилирования ДНК сопровождается гиперэкспрессией онкогенов и вызывает инактивацию генов-супрессоров [4].

Диагностика указанных эпигенетических факторов, не входящих на настоящий момент в клинические рекомендации и стандарты лечения, в научной литературе все чаще позиционируется как новый этап в скрининге колоректального рака и обладает большим потенциалом в прогнозе общей выживаемости у больных с опухолями толстой кишки. Несмотря на то, что использование микроРНК и метилирования ДНК в качестве эпигенетических биомаркеров колоректальным раком весьма перспективно и фундаментально обосновано [7], аспекты их практического применения требуют существенной систематизации и глубокого анализа. Практикующему колопроктологу в первую очередь может быть интересной информация прикладного характера: локализация диагностически значимых эпигенетических биомаркеров в тканях, их роль и предназначение относительно конкретного вида опухоли, обобщенный анализ клинического опыта в этой области. Однако опубликованные мета-анализы и систематические обзоры литературы, освещая фундаментальные аспекты, как правило, существенно меньшее внимание уделяют данным прикладного характера.

Цель – систематизировать данные о результатах клинического применения эпигенетических биомаркеров «микроРНК» и «метилирование ДНК» в ранней диагностике и прогнозе у пациентов с колоректальным раком.

Стратегия поиска. Обзор данных в PubMed, Cochrane Library, ScienceDirect, eLIBRARY проведен по ключевым словам «colorectal cancer» с «miRNA» или с «methylation» и ограничен периодом 2016-2021 гг. Кроме того проведен ручной поиск статей в журналах. Критерии исключения из анализа: описание отдельных клинических случаев; книги и документы; экспериментальная онкология на лабораторных животных, сравнение результатов лечения пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение. В итоговый анализ из 139 первично выявленных включены 37 источников, из которых 20 метаанализов, 1 рандомизированное клиническое исследование, 14 систематических обзоров и 2 практических рекомендаций.

Результаты. МикроРНК при колоректальном раке: вид и локализация в тканях. У пациентов с колоректальным раком микроРНК обнаружены в циркулирующей крови, кале, стенке толстой кишки и в моче, однако диагностическая ценность определения miR в этих средах неравнозначна. Широко распространено мнение, что наибольшую диагностическую ценность имеет определение циркулирующих miR 17, 20а, 141, 144, 203 в крови [8]. Их количество в крови у пациентов с колоректальным раком, как установлено в многочисленных исследованиях, статистически значимо увеличивается в сравнении со здоровыми пациентами [9]. В то же время Yau TO и соавт., [10] утверждают, что фекальные miR-21 имеют лучшую диагностическую точность при поздней стадии колоректального рака и более высокую чувствительность при дистальном расположении опухоли. Продукция MiR-21 регулируется компонентами TGF-b-SMAD-сигнального пути и воздействует на следующие гены-мишени: опухолевые супрессоры TIMP3 и Pdcd4. Исследование было проведено на основании изучения 6475, 783 и 5569 фекальных тестов miRNA при колоректальном раке, у пациентов с аденомой и у здоровых людей соответственно.

Диагностическая ценность тканевых маркеров исследована группой Wang Y.H. [11]. В 2018 году опубликованы результаты, в соответствии с которыми диагностическая ценность тканевого маркера miR-139 выше, чем в крови. Косвенно подтверждает этот вывод и систематический обзор статей, опубликованных в Web of Science, PubMed и EBSCO в период с 1 января 2002 г. по 18 июля 2019 г.  группой Liu R. et al. (2019) [22]. Наиболее информативно, как показало это исследование, определение уровня экспрессии регулируемого miR-139 гена-супрессора колоректального рака PTEN и гена SEMA4G. PTEN является частью химического пути, который сигнализирует клеткам о прекращении деления и заставляет клетки самоуничтожаться посредством процесса, называемого апоптозом. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что этот фермент также помогает контролировать адгезию клеток к окружающим тканям и ангиогенез. Кроме того, он, вероятно, играет роль в поддержании стабильности генетической информации клетки. Все эти функции помогают предотвратить неконтролируемую пролиферацию клеток, которая может привести к образованию опухолей. Инактивация аллелей гена PTEN отмечается у пациентов с различными злокачественными новообразованиями, в т.ч. с аденокарциномой кишечника.

Ген SEMA4G (семафорин 4G), сигнальные пути которого представлены 2 путями (сигнальный путь ERK и путь апоптоза в синовиальных фибробластах), кодирует белок SEMA4G.

При колоректальном раке этот показатель значительно ниже в самой карциноме, чем в нормальной слизистой оболочке кишки рядом с опухолью. Кроме того, уровень экспрессии MiR 26a, 106a и 181a выше в тканях карциномы, чем в соседних нормальных тканях.

Таким образом, единой общепризнанной точки зрения об оптимальной среде для выделения miR-139 с целью ранней диагностики колоректального рака пока не выработано, идет накопление данных. Но уже сейчас можно утверждать, что наиболее информативно исследование слизистой стенки кишечника, при этом доказанную диагностическую ценность имеют miR-139 генов PTEN и SEMA4G. На поздних стадиях развития опухоли оптимальным методом скрининга могут быть и фекальные miR, а именно – miR-21.

МикроРНК при колоректальном раке: диагностическая ценность. Уровни концентрации МикроРНК, судя по результатам современных исследований, связаны с показателями общей выживаемости пациентов. При колоректальном раке вместе с высоким уровнем экспрессии miR-181a, miR-181b [11], miR-20a [12] miR-10b [13] и низким уровнем экспрессии miR-145 статистически значимо снижается выживаемость пациентов [14, 15]. В метаанализе Guraya S. [16], сообщается о значительной ценности miR-21 в прогнозировании худшей общей выживаемости при колоректальном раке. Высокая экспрессия miR-20a в соседней с опухолью неопухолевой ткани была значимо связана с плохой общей выживаемостью [12]. Низкая экспрессия miR-143 прогнозирует высокую бессобытийную выживаемость. MiR 150 является хорошим прогностическим маркером у пациентов с колоректальным раком [16]. В свою очередь повышенная экспрессия miR21, miR215, miR143-5p и miR106a определяет худший прогноз у пациентов с колоректальным раком 2 стадии [5].

Исследования Shao Y. (2017) показали, что повышенная регуляция циркулирующего miR-203 в крови связана с ухудшением прогноза исхода колоректального рака. Высокая экспрессия тканевой miR-20a и miR-10b так же является фактором риска неблагоприятного прогноза, как указывают Zhang Q. и соавт. [13].

В известной статье Yau T.O. [10] из John van Geest Cancer Research Centre (UK), обобщающей исследования о циркулирующих в крови 31 miR при колоректальном раке показано, что общая чувствительность и специфичность 28 miR в диагностике колоректального рака составляли 76% (95% ДИ 72–80%) и 76% (95% ДИ 72–80%) соответственно, что указывает на хорошую дискриминационную способность miR в качестве биомаркеров для колоректального рака [16]. Фекальные miR показали лучшую диагностическую точность при поздней стадии колоректального рака и более высокую чувствительность при дистальном расположении опухоли. Чувствительность методики составила 59,3 (26,3–85,6) %, специфичность – 85,6 (72,2–93,2%) % [10].

Обобщая данные о МикроРНК, как диагностическом инструменте, можно утверждать, что miR-181a, miR-181b, miR-20a, miR-10b и miR-145 – высокочувствительный инструмент прогнозирования общей выживаемости у пациентов с колоректальным раком. Потенциально они могут рассматриваться как биомаркеры прогноза и как критерии принятия решения о назначении адъювантной химиотерапии. Для определения прогноза лечения чаще всего сейчас используют miR21, miR106a, miR143, miR 150 и miR215 в ткани кишки.

Роль метилированния ДНК в онкогенезе. Важным эпигенетическим маркером колоректального рака является метилированная ДНК. Гистологически нормальная ткань толстой кишки у здорового человека и у больного колоректальным раком существенно отличаются по этому эпигенетическому параметру: метилированные участки ДНК выявляются у пациентов с колоректальным раком и не выявляются у здоровых людей [17]. Причем уже на начальных стадиях колоректального рака онкогенез характеризуется изменениями в профилях метилирования ДНК [18]. Ярким примером являются опухоли с фенотипом CIMP (CpG island methylator phenotype), которые ассоциированы с одновременным метилированием многих CpG островков и составляют 20% случаев колоректального рака [19]. В настоящее время установлены эпигенетические отличия нормальной ткани толстой кишки от карциномы толстой кишки по наличию метилирования генов SFRP2, SFRP1, TFPI2, BMP3, NDRG4, SPG20, BMP3 и NDRG4 в опухолевой ткани [20].

Ген BMP3 кодирует секретируемый лиганд суперсемейства белков TGF-бета (трансформирующий фактор роста-бета). Лиганды этого семейства связывают различные рецепторы TGF-бета, приводя к рекрутированию и активации факторов транскрипции семейства SMAD, которые регулируют экспрессию генов [21].

Белок, кодируемый геном NDRG4, представляет собой цитоплазматический белок, который необходим для развития клеточного цикла и ​​может участвовать в регуляции митогенной передачи сигналов в клетках гладких мышц сосудов, имеет следующие сигнальные пути: ангиогенез, Hedgehog, Wnt и Notch. Так, путь Hedgehog регулирует различные клеточные процессы, включая пролиферацию клеток, дифференциацию тканей и восстановление нормальных тканей, а также участвует в регуляции нормальных и злокачественных стволовых клеток.

Ген SFRP (Secreted Frizzled Related Protein) также ассоциирован с колоректальной аденокарциномой и аденомой. Среди связанных с ним путей – передача сигналов через GPCR и путь передачи сигналов Wnt. По данным Yu J. [23], (2019) и Mojtabanezhad Shariatpanahi A. [24], метилирование SFRP1 и SFRP2 обладает высокой точностью для обнаружения колоректального рака на ранних стадиях. Помимо этого, гиперметилирование SFRP4 и SFRP5 было значимо связано с риском колоректального рака. Результаты исследований продемонстрировали, что метилирование SFRP может способствовать канцерогенезу, особенно при некоторых типах рака, включая колоректальный рак. Исследования Zhou Z. [26] подтверждают, что гиперметилирование промотора гена SFRP2 в кале является потенциальным биомаркером для диагностики колоректального рака с относительно высокой чувствительностью. Кроме того, по данным Ye M. [27] метилирование гена CDH13 (этот белок защищает эндотелиальные клетки сосудов от апоптоза из-за окислительного стресса и связан с устойчивостью к атеросклерозу) заметно выше в карциноме, чем в нормальных соседних тканях и предраковых тканях кишки.

Гиперметилирование промотора APC (аденоматозного полипоза толстой кишки) в канцерогенезе колоректального рака происходит в самом начале и может быть ценным диагностическим маркером ранней стадии этого заболевания. Частота гиперметилирования промотора APC была значительно выше в колоректальной аденоме, чем в нормальной колоректальной ткани. По данным Liang T.J. et al. (2017) промотор APC более часто гиперметилировался на стадии I колоректального рака по сравнению с нормальной тканью толстой кишки [25].

Риск развития колоректального рака напрямую связан с метилированием гена hMLH1 (на основании 47 исследований с 4296 случаями колоректального рака и 2827 контрольными случаями) Shi B. [26]. Функция гена MLH1 — исправление ошибок, которые возникают при репликации ДНК. 22 статьи, включающие 1736 случаев колоректального рака и 811 неопухолевых образцов показали, что гиперметилирование RASSF1A чаще обнаруживалось в опухолевой ткани пациентов с колоректальным раком, чем в неопухолевых образцах Hu H. [27]. Гиперметилирование гена RASSF1A также может иметь потенциальное значение в клинической диагностике колоректального рака [28].  По данным метаанализа Zhang H.F. [30] включающего 45 статей и 4096 пациентов с колоректальным раком, выявлена ​​значимая связь между гиперметилированием hMLH1 и риском колоректального рака.

Таким образом, систематизированные литературные данные свидетельствуют, что опухолевую ткань и ткань, расположенную рядом с опухолью, можно отличить от нормальной ткани толстой кишки у здорового человека по метилированию генов SFRP2, SFRP1, TFPI2, BMP3, NDRG4, SPG20, BMP3 и NDRG4, SFRP1, 2, 4, 5, hMLH1 и RASSF1A.

Диагностическое значение метилирования ДНК в различных средах для диагностики колоректального рака. Первый из эпигенетических анализов крови для скрининга колоректального рака одобрен Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 2017 году, им стал анализ метилирования гена SEPT9 в крови. Этот ген играет важную роль в ангиогенезе, Метилированные гены SEPT9, циркулирующие в крови у пациентов в популяции с симптомами колоректального рака встречались статистически значимо чаще, чем у пациентов без симптомов колоректального рака. Уровень метилирования SEPT9 был выше в случаях позднего колоректального рака по сравнению с случаями колоректального рака на ранней стадии и был выше в случаях колоректального рака, чем в случаях аденомы. Не было обнаружено значительной разницы в частоте положительного mSEPT9 между левосторонним и правосторонним колоректальным раком. Анализ кала с определением гена SEPT9 применялся для определения стадии колоректального рака [29]. Увеличение mSEPT9 было выше в тканях с прогрессирующим колоректальным раком (45% в I, 70% во II, 76% в III, 79% в IV) и более низкой дифференцировке (31% в высокой, 73% в средней, 90% в низкой) ткани [30]. Nian J. et al. (2017) выполняли оценку диагностической эффективности анализа метилирования септина 9 (SEPT9) крови для выявления колоректального рака. Они пришли к выводу, что метилирование SEPT9 можно использовать для диагностики колоректального рака у здоровых людей [32]. По данным Bach S. [33] жидкая биопсия может улучшить диагностику, прогнозирование и мониторинг колоректального рака. 

По данным Li B. [34] в метаанализ было включено 39 исследований. Маркеры метилирования в периферической крови показали высокую степень точности для определения колоректального рака. Суммарная чувствительность составила 62 % [95% доверительный интервал (ДИ) 56–67], а специфичность - 91 (95% ДИ 89–93). Анализ подгруппы показал значительно большую чувствительность для подгруппы метилированного гена септина 9 (SEPT9) (0,75; 95% ДИ, 0,67-0,81), чем для подгруппы неметилированного SEPT9 (0,58; 95% ДИ, 0,52-0,64).

Altobelli E. [35] приводит данные систематического обзора биомаркеров мочи, для ранней диагностики и оценки риска колоректального рака, а также метаанализ данных, касающихся метаболита простагландина (PG) в моче. Данные свидетельствуют о том, что биомаркеры мочи могут играть потенциальную роль в диагностике колоректального рака. В частности, PGE-M является наиболее многообещающим маркером в моче для раннего выявления колоректального рака.

По данным Ye D. [36] для метаанализа было задействовано тринадцать независимых исследований с участием 3620 пациентов с колоректальным раком. Было обнаружено, что гипометилирование LINE-1 в значительной степени связано с более коротким периодом общей выживаемости. Результаты этого метаанализа предполагают, что метилирование LINE-1 в значительной степени связано с выживаемостью пациентов с колоректальным раком и может быть прогностическим фактором этого заболевания.

По данным Rasmussen S.L. [37] на основании 74 статей, в том числе 43 статьи по образцам крови и 31 по образцам кала, установлено, что в образцах крови гиперметилированные гены ALX4, FBN2, HLTF, P16, TMEFF1 и VIM были связаны с плохим прогнозом, гиперметилированные гены APC, NEUROG1, RASSF1A, RASSF2A, SDC2, SEPT9, TAC1 и THBD были обнаружены на ранней стадии колоректального рака, а гиперметилированные гены P16 и TFP связаны с рецидивом колоректального рака. В образцах стула гиперметилированные гены BMP3, PHACTR3, SFRP2, SPG20, TFPI2 и TMEFF2 были связаны с ранней стадией колоректального рака.

Таким образом, большой интерес вызывают анализ метилированных генов SEPT9, являющихся перспективным для верификации диагноза колоректального рака: увеличение содержания метилированного гена SEPT9 коррелирует с прогрессированием и низкой дифференцировкой колоректального рака. Высокоинформативно определение miR и метилированных ДНК в ткани толстой кишки, а их содержание в ткани карциномы отличается от гистологически интактной околокарциноидной ткани. Данный факт позволяет предположить эпигенетические различия у оперированных пациентов по поводу колоректального рака после расширенных резекций кишки от группы здоровых пациентов.

Обсуждение. Современные достижения генетики и эпигенетики открывают перед хирургами новые возможности для ранней диагностики и скрининга колоректального рака. С одной стороны, материал, который наследуется ДНК исходно содержит в себе генетическую информацию для формирования белка, с другой стороны – с течением времени в условиях метилирования ДНК происходит компактизация хроматина, возможна задержка формирования белка в связи со снижением его транскрипционной активности. Помимо этого, существуют микроРНК, которые участия в формировании белка также не принимают. Установлена роль данных биомаркеров в онкогенезе, что позволяет использовать метод их определения в ранней диагностике и скрининге колоректального рака, а также общей выживаемости и прогноза пациентов с колоректальным раком.

В хирургии колоректального рака позитивный результат лечения зависит от выявления опухоли на ранних стадиях, что влияет на общую выживаемость, прогноз лечения и дальнейшее качество жизни пациента.

В связи с пандемией COVID-19 и связанной с ней приостановкой плановых обследований и госпитализаций после отмены мер профилактики увеличится очередность пациентов, направленных на колоноскопию, а ее доступность снизится [36]. Помимо этого, около 12 % колоноскопий неинформативны в связи с подскладочным расположением опухоли, неадекватной подготовкой толстой кишки и т.д. В связи с этим особую актуальность приобретают неинвазивные методы обнаружения колоректального рака. Методика, основанная на определении крови в кале - первая и наиболее часто используемая стратегия диагностического поиска. Основными методами являются анализ кала на скрытую кровь (FOBT – fecal occult blood test ) и иммунохимический анализ кала (FIT – фекальная иммуногистохимия) [31]. Оба они экономичны, просты в применении, обладают высокой специфичностью, однако чувствительность этих методов остается низкой. На основе многоступенчатого процесса развития колоректального рака с генетическими и эпигенетическими изменениями в наследственном аппарате клеток толстой кишки были обнаружены отдельные мутации или группы мутаций, послуживших основой диагностическим тестам. Преимущество этих тестов заключается в заметном увеличении чувствительности по сравнению методами оценки кала на скрытую кровь [38].

Практическая значимость метода определения биомаркеров колоректального рака (в иностранной литературе - метода жидкой биопсии) с целью минимально инвазивной диагностики колоректального рака подтверждена многочисленными исследованиями последних лет. Метод является высокочувствительным и высокоспецифичным и позволяет верифицировать диагноз колоректального рака на ранних стадиях.

 Такие эпигенетические параметры, как микроРНК и метилирование ДНК представляют большую потенциальную ценность для ранней диагностики колоректального рака. Клинически значимая точка приложения исследования – расширение возможностей ранней диагностики, скрининга колоректального рака.

Заключение. В обзоре систематизированы данные о роли микроРНК и метилирования ДНК в ранней диагностике, скрининге, общей выживаемости и прогнозе лечения пациентов с колоректальным раком на основании данных метаанализов, систематических обзоров и рандомизированных клинических исследованиях. Для наиболее эффективного применения эпигенетических маркеров колоректального рака в клинике целесообразен диагностический алгоритм, дифференцированный по анализируемым тканям (кровь, ткань кишки, кал, моча), предполагаемой стадии развития опухоли, задач диагностики (скрининг, прогноз выживания). Установлено, что оптимальная среда для выделения miR с целью ранней диагностики колоректального рака – стенка кишечника, при этом доказанную диагностическую ценность имеют miR-139. На поздних стадиях развития опухоли методом скрининга могут быть и miR, обнаруженные в фекалиях, а именно – miR-21. MiR-181a, miR-181b, miR-20a, miR-10b и miR-145 – высокочувствительный инструмент прогнозирования общей выживаемости у пациентов с колоректальным раком. Потенциально они могут рассматриваться как биомаркеры прогноза и как критерии принятия решения о назначении адъювантной химиотерапии. Для определения прогноза лечения чаще всего в клинике применяют miR21, miR106a, miR143, miR 150 и miR215. Опухолевую и параопухолевую ткань так же можно отличить от нормальной ткани толстой кишки у здорового человека по метилированию генов SFRP2, SFRP1, TFPI2, BMP3, NDRG4, SPG20, BMP3 и NDRG4, SFRP1, 2, 4, 5, hMLH1 и RASSF1A. Среди них наибольший интерес вызывает анализ метилированных генов SEPT9, являющихся перспективным для верификации диагноза колоректального рака: увеличение содержания митилированного гена SEPT9 прямо коррелирует с прогрессированием и низкой дифференцировкой колоректального рака.

×

About the authors

Maxim Vladimirovich Bagryantsev

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Privolzhsky» Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: maks-bagryancev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2230-9431
SPIN-code: 5557-6327

PhD

Russian Federation, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, 603950, Russia

Vyacheslav Mikhailovich Samoylenko

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenovskiy University)

Email: lesamoylenko@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5906-1399

Professor, MD

Russian Federation, Rakhmanovskiy per., 3, Moscow, 127994, Russia

Maxim Georgievich Ryabkov

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Privolzhsky» Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: maxim-ryabkov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9555-190X
SPIN-code: 2037-1750

Professor, MD

Russian Federation, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, 603950, Russia

Andrey Vladimirovich Bazaev

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Privolzhsky» Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: official@semashko.nnov.ru
ORCID iD: 0000-0001-9690-4191
SPIN-code: 6889-5619

Head of the Department of Surgery, professor, MD

Russian Federation, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, 603950, Russia

Ilya Lvovich Desortsev

State Budgetary Healthcare Institution of Nizhny Novgorod Region «Regional Clinic Hospital named after N.A. Semashko

Email: dezortsev-il@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3855-8686

Head of the Proctology Department, PhD

Russian Federation, st. Rodionova, 190, Nizhny Novgorod, 603126, Russia

Svetlana Sergeevna Bunova

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «Belgorod National Research University»

Email: ssbunova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8430-6215
SPIN-code: 3752-6702

professor of the Department of Family Medicine, MD

Russian Federation, Russia, Belgorod, st. Victory, 85

Mikhail Andreevich Batanov

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Privolzhsky» Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mihailbatanov69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9663-1856

residency

Russian Federation, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, 603950, Russia

Elena Borisovna Kiseleva

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Privolzhsky» Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kiseleva84@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4769-417X
SPIN-code: 1803-0681

Researcher at the Laboratory of Optical Coherence Tomography, PhD.

Russian Federation, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, 603950, Russia

References

  1. Fedyanin M. Yu., Artamonova E. V., Barsukov Yu. A., et al. Рractical recommendations for the drug treatment of rectal cancer. doi: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-23
  2. Guidelines of the US National Cancer Network (NCCN) in the field of oncology based on clinical practice (NCCN Guidelines "Rectal Cancer", 2019. – 111 с.
  3. Modern screening methods for asymptomatic colorectal cancer and precancerous diseases of the colon. - Bulletin of Surgery of Kazakhstan. - No. 1. - Shelygin Yu. A. и соавт. – 2010. – С. 32-34.
  4. Zaletaev D.V. Strelnikov V.V. T.V. Kekeeva et al. Methylation anomalies in the processes of carcinogenesis: the search for new genes, the development of methods and systems of DNA markers for the diagnosis of cancer. Volume 9, No. 3 (2011) DOI: 10.17816ecogen9327-32.
  5. Sabarimurugan S, Kumarasamy C, Madurantakam Royam M. et al. Validation of miRNA prognostic significance in stage II colorectal cancer: A protocol for systematic review and meta-analysis of observational clinical studies. Medicine (Baltimore). 2019 Mar;98(12):e14570. doi: 10.1097/MD.0000000000014570. PMID: 30896613; PMCID: PMC6709282.
  6. Nguyen T, Diaz D, Tagett R, Draghici S. Overcoming the matched-sample bottleneck: an orthogonal approach to integrate omic data. Sci Rep. 2016 Jul 12;6:29251. doi: 10.1038/srep29251. PMID: 27403564; PMCID: PMC4941544
  7. Lam K, Pan K, Linnekamp JF, et al. DNA methylation based biomarkers in colorectal cancer: A systematic review. Biochim Biophys Acta. 2016 Aug;1866(1):106-20. doi: 10.1016/j.bbcan.2016.07.001. Epub 2016 Jul 3. PMID: 27385266.
  8. Shao Y, Gu W, Ning Z, et al. Evaluating the Prognostic Value of microRNA-203 in Solid Tumors Based on a Meta-Analysis and the Cancer Genome Atlas (TCGA) Datasets. Cell Physiol Biochem. 2017;41(4):1468-1480. doi: 10.1159/000470649. Epub 2017 Mar 24. PMID: 28351024.
  9. Peng Z, Zhu W, Dai J, Ju F. MicroRNA-200 as potential diagnostic markers for colorectal cancer: meta-analysis and experimental validation. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2018 May 15; 64(6):77-85. PMID: 29808805.
  10. Yau TO, Tang CM, Harriss EK, et al. Faecal microRNAs as a non-invasive tool in the diagnosis of colonic adenomas and colorectal cancer: A meta-analysis. Sci Rep. 2019 Jul 1;9(1):9491. doi: 10.1038/s41598-019-45570-9. PMID: 31263200; PMCID: PMC6603164.
  11. Wang YH, Ji J, Weng H, et al. MiR-139 in digestive system tumor diagnosis and detection: Bioinformatics and meta-analysis. Clin Chim Acta. 2018 Oct;485:33-41. doi: 10.1016/j.cca.2018.06.006. Epub 2018 Jun 5. PMID: 29883634.
  12. Gu X, Jin R, Mao X, et al. Prognostic value of miRNA-181a/b in colorectal cancer: a meta-analysis. Biomark Med. 2018 Mar;12(3):299-308. doi: 10.2217/bmm-2016-0222. Epub 2017 Aug 25. PMID: 28841043.
  13. Zhang Q, Wang Q, Sun W, et al. Change of Circulating and Tissue-Based miR-20a in Human Cancers and Associated Prognostic Implication: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2018 Nov 25;2018:6124927. doi: 10.1155/2018/6124927. PMID: 30596096; PMCID: PMC6286746.
  14. Huang Q, Song Q, Zhong W, et al. MicroRNA-10b and the clinical outcomes of various cancers: A systematic review and meta-analysis. Clin Chim Acta. 2017 Nov;474:14-22. doi: 10.1016/j.cca.2017.08.034. Epub 2017 Aug 31. PMID: 28864233.
  15. Li C, Yan G, Yin L, et al. Prognostic roles of microRNA 143 and microRNA 145 in colorectal cancer: A meta-analysis. Int J Biol Markers. 2019 Mar;34(1):6-14. doi: 10.1177/1724600818807492. Epub 2019 Mar 10. PMID: 30854930.
  16. Guraya S. Prognostic significance of circulating microRNA-21 expression in esophageal, pancreatic and colorectal cancers; a systematic review and meta-analysis. Int J Surg. 2018 Dec; 60:41-47. doi: 10.1016/j.ijsu.2018.10.030. Epub 2018 Oct 15. PMID: 30336280.
  17. Sur D, Burz C, Sabarimurugan S, Irimie A. Diagnostic and Prognostic Significance of MiR-150 in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2020 Aug 24;10(3):99. doi: 10.3390/jpm10030099. PMID: 32847098; PMCID: PMC7563128.
  18. Carter JV, Galbraith NJ, Yang D, et al. Blood-based microRNAs as biomarkers for the diagnosis of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2017 Mar 14;116(6):762-774. doi: 10.1038/bjc.2017.12. Epub 2017 Feb 2. PMID: 28152545; PMCID: PMC5355921.
  19. Liu T, Yin L, Yan G, et al. A meta-analysis of microRNA-17 as a potential biomarker in diagnosis of colorectal cancer. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2018 May 15;64(6):86-93. PMID: 29808806.
  20. Durso DF, Bacalini MG, do Valle ÍF, et al. Aberrant methylation patterns in colorectal cancer: a meta-analysis. Oncotarget. 2017 Feb 21;8(8):12820-12830. doi: 10.18632/oncotarget.14590. PMID: 28086223; PMCID: PMC5355058.
  21. Advani SM, Advani P, DeSantis SM, et al. Clinical, Pathological, and Molecular Characteristics of CpG Island Methylator Phenotype in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Transl Oncol. 2018 Oct;11(5):1188-1201. doi: 10.1016/j.tranon.2018.07.008. Epub 2018 Jul 30. PMID: 30071442; PMCID: PMC6080640.
  22. Liu R, Su X, Long Y, et al. A systematic review and quantitative assessment of methylation biomarkers in fecal DNA and colorectal cancer and its precursor, colorectal adenoma. Mutat Res. 2019 Jan-Mar;779:45-57. doi: 10.1016/j.mrrev.2019.01.003. Epub 2019 Jan 16. PMID: 31097151.
  23. Yu J, Xie Y, Li M, et al. Association between SFRP promoter hypermethylation and different types of cancer: A systematic review and meta-analysis. Oncol Lett. 2019 Oct;18(4):3481-3492. doi: 10.3892/ol.2019.10709. Epub 2019 Aug 2. PMID: 31516566; PMCID: PMC6733008.
  24. Mojtabanezhad Shariatpanahi A, Yassi M, Nouraie M, et al. The importance of stool DNA methylation in colorectal cancer diagnosis: A meta-analysis. PLoS One. 2018 Jul 19;13 (7):e0200735. doi: 10.1371/journal.pone.0200735. PMID: 30024936; PMCID: PMC6053185.
  25. Liang TJ, Wang HX, Zheng YY, Cao YQ, Wu X, Zhou X, Dong SX. APC hypermethylation for early diagnosis of colorectal cancer: a meta-analysis and literature review. Oncotarget. 2017 Jul 11;8(28):46468-46479. doi: 10.18632/oncotarget.17576. PMID: 28515349; PMCID: PMC5542282.
  26. Zhou Z, Zhang H, Lei Y. Diagnostic value of secreted frizzled-related protein 2 gene promoter hypermethylation in stool for colorectal cancer: A meta-analysis. J Cancer Res Ther. 2016 Oct;12(Supplement):30-33. doi: 10.4103/0973-1482.191625. PMID: 27721248.
  27. Ye M, Huang T, Li J, et al. Role of CDH13 promoter methylation in the carcinogenesis, progression, and prognosis of colorectal cancer: A systematic meta-analysis under PRISMA guidelines. Medicine (Baltimore). 2017 Jan;96(4):e5956. doi: 10.1097/MD.0000000000005956. PMID: 28121942; PMCID: PMC5287966.
  28. Shi B, Chu J, Gao Q, Tian T. Promoter methylation of human mutL homolog 1 and colorectal cancer risk: A meta-analysis. J Cancer Res Ther. 2018;14(4):851-855. doi: 10.4103/0973-1482.172587. PMID: 29970664.
  29. Hu H, Zhou C, Li B, et al. Diagnostic value of RASSF1A hypermethylation in colorectal cancer: a meta-analysis. Pathol Res Pract. 2018 Oct;214(10):1572-1578. doi: 10.1016/j.prp.2018.07.031. Epub 2018 Jul 27. PMID: 30082160.
  30. Zhang HF, Lu YW, Xie ZR, Wang KH. Relationship Between Human mutL Homolog 1 (hMLH1) Hypermethylation and Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. Med Sci Monit. 2017 Jun 21;23:3026-3038. doi: 10.12659/msm.895643. PMID: 28635682; PMCID: PMC6179171.
  31. Raut J.R, Guan Z, Schrotz-King P, Brenner H. Fecal DNA methylation markers for detecting stages of colorectal cancer and its precursors: a systematic review. Clin Epigenetics. 2020 Aug 10;12(1):122. doi: 10.1186/s13148-020-00904-7. PMID: 32778176; PMCID: PMC7418412.
  32. Nian J, Sun X, Ming S, et al. Diagnostic Accuracy of Methylated SEPT9 for Blood-based Colorectal Cancer Detection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Transl Gastroenterol. 2017 Jan 19;8(1):e216. doi: 10.1038/ctg.2016.66. PMID: 28102859; PMCID: PMC5288600.
  33. Bach S, Sluiter NR, Beagan JJ, et al. Circulating Tumor DNA Analysis: Clinical Implications for Colorectal Cancer Patients. A Systematic Review. JNCI Cancer Spectr. 2019 Jun 19;3(3):pkz042. doi: 10.1093/jncics/pkz042. PMID: 32328554; PMCID: PMC7050033.
  34. Li B, Gan A, Chen X, et al. Diagnostic Performance of DNA Hypermethylation Markers in Peripheral Blood for the Detection of Colorectal Cancer: A Meta-Analysis and Systematic Review. PLoS One. 2016 May 9;11(5):e0155095. doi: 10.1371/journal.pone.0155095. PMID: 27158984; PMCID: PMC4861294.
  35. Altobelli E, Angeletti PM, Latella G. Role of Urinary Biomarkers in the Diagnosis of Adenoma and Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Cancer. 2016 Oct 8;7(14):1984-2004. doi: 10.7150/jca.16244. PMID: 27877214; PMCID: PMC5118662.
  36. Ye D, Jiang D, Li Y, et al. The role of LINE-1 methylation in predicting survival among colorectal cancer patients: a meta-analysis. Int J Clin Oncol. 2017 Aug;22(4):749-757. doi: 10.1007/s10147-017-1106-1. Epub 2017 Mar 25. PMID: 28343299.
  37. Rasmussen SL, Krarup HB, Sunesen KG, et al. Thorlacius-Ussing O. Hypermethylated DNA as a biomarker for colorectal cancer: a systematic review. Colorectal Dis. 2016 Jun;18(6):549-61. doi: 10.1111/codi.13336. PMID: 26998585.
  38. Iannone A, Losurdo G, Pricci M, et al. Stool Investigations for Colorectal Cancer Screening: From Occult Blood Test to DNA Analysis. J Gastrointest Cancer. 2016 Jun;47(2):143-51. doi: 10.1007/s12029-016-9810-z. PMID: 26922358.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2021 Bagryantsev M.V., Samoylenko V.M., Ryabkov M.G., Bazaev A.V., Desortsev I.L., Bunova S.S., Batanov M.A., Kiseleva E.B.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies