Гинекомастия как паранеопластический синдром

Полный текст

В последнее десятилетие значительно выросла оснащенность клиник современным диагностическим оборудованием, в том числе УЗИ, маммографами, рентгеновскими компьютерными томографами, что ведет к росту выявляемости патологии молочных желез у мужчин. В связи с этим возникает необходимость правильной интерпретации полученных лучевыми методами данных о состоянии молочных желез у мужчин как со стороны врачей лучевой диагностики, так и со стороны лечащего врача (онколога, маммолога, уролога, эндокринолога, врача общей практики).
Одновременно с этим большинством авторов отмечается рост заболеваемости гинекомастией в последние десятилетия, что связывают с постарением населения, ростом уровня эндокринных и онкологических заболеваний, болезнью печени, почек, приемом различных лекарственных средств [1, 2, 3]. Так, по данным Andersen J.A. и Gram J.B., опубликованным в 1982 году, при аутопсии 100 взрослых мужчин гинекомастия была выявлена в 55 случаях, а по данным Lapid O. и соавт. (2015), основанным на результатах 5113 биопсий, гинекомастия была выявлена в 94,1% случаев. По данным Акимова Д.В. (2014), основанных на результатах УЗИ, гинекомастия определялась в 88,2% случаев.
Классическое определение гинекомастии (ВОЗ): дисгормональный гиперпластический процесс, характеризующийся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани молочной железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительно-тканного компонентов [5].
Морфологически гинекомастия соответствует фиброаденоматозу у женщин [4, 6, 7].
Основным патогенетическим звеном в развитии истинной гинекомастии является абсолютная или относительная гиперэстрогения. У взрослых мужчин молярное соотношение тестостерон/эстрадиол в плазме сравнительно постоянно и равно примерно 300/1. Отклонение от этой величины в сторону снижения уровня андрогенов или повышения содержания эстрогенов может стимулировать пролиферацию ранее неактивной ткани молочной железы и привести к развитию гинекомастии [1, 3, 6, 8, 9, 10]. Основные патофизиологические механизмы развития гинекомастии представлены в табл. 1.
С точки зрения онколога интерес вызывают два аспекта гинекомастии. Во-первых, гинекомастия как паранеопластический процесс, а, во-вторых, как фон, на котором может развиваться рак молочной железы.
До настоящего времени в литературе не существует единого мнения по поводу того, является ли гинекомастия предраковым состоянием. По данным В.П. Летягина [5], в 30-70% случаев рак молочной железы развивается на фоне гинекомастии. В то же время, по данным H. Olsson [11], при проспективном исследовании большой когорты (8375,2 человеко-лет) пациентов с гинекомастией не было выявлено ни одного случая заболевания раком молочной железы.
Гинекомастия может долгое время быть единственным симптомом эктопической ХГЧ-секретирующей опухоли (прежде всего легких, желудочно-кишечного тракта, печени, почек). В диагностике герминогенных опухолей опираются на содержание β-субъединицы ХГЧ, так как экспрессия β-ХГЧ чаще имеет место в менее дифференцированных клетках опухоли [3, 12].
Тестикулярные опухоли из клеток Сертоли и Лейдига в 95% наблюдений сочетаются с гинекомастией. Эти опухоли автономно продуцируют эстрадиол и тестостерон, снижая уровень гонадотропных гормонов по принципу отрицательной обратной связи. Признаки феминизации у таких мужчин могут развиться до обнаружения опухоли яичек физикальными методами исследования [1, 12].
Очень часто (до 100% наблюдений) гинекомастия наблюдается у больных с тестикулярными опухолями в сочетании с синдромом Пейтца — Егерса. При этом единственным гормональным нарушением в подобных наблюдениях является повышенная концентрация таких белков в плазме, как ингибина-B и про-альфа-С [9].
Феминизирующие опухоли надпочечников ведут к развитию гинекомастии в результате усиленной экстрагландулярной ароматизации вырабатываемых ими адреналовых андрогенов. В редких случаях опухоли надпочечников могут продуцировать и непосредственно эстрогены [1, 9].
Поражение первичными и вторичными опухолями области турецкого седла ведет к снижению гипофизом выработки гонадотропных гормонов и, как следствие, вторичному гипогонадизму.
При пролактиноме гипофиза гинекомастия сопровождается галактореей. Пролактин стимулирует лактацию, но в развитии ткани молочных желез он играет второстепенную роль. В то же время, длительно существующая гиперпролактинемия приводит к развитию эндокринного гипогонадизма [13].
Андрогенная депривация, применяемая в терапии рака предстательной железы, более чем в 85% случаев приводит к возникновению гинекомастии, часто сопровождаемой мастодинией [14, 15].
Развитию гинекомастии может способствовать терапия противоопухолевыми препаратами, обусловленная первичным гипогонадизмом в результате повреждения клеток Лейдига [16].
Диагностика гинекомастии базируется на клинических данных, лабораторных данных, результатах рентгено-ультразвукового и морфологического исследований.
Наиболее часто предъявляемыми жалобами являются увеличение и болезненное нагрубание молочных желез, которые могут носить одно- либо двусторонний характер.
При осмотре оценивается степень увеличения молочных желез, изменение их формы, изменения со стороны ареолы соска (расширение и уплощение, усиление пигментации), симметричность или асимметрия данных изменений.
Также при осмотре оценивается физическое развитие пациента, осматриваются тестикулы, предстательная железа (per rectum), оценивается развитие вторичных половых признаков, наличие симптомов, позволяющих заподозрить системные заболевания эндокринных органов, печени, почек и др. Наличие системных заболеваний уточняется при опросе, а также выясняется лекарственный анамнез пациента.
При пальпации железистая ткань может определяться в виде дольчатых, тяжистых, мелкозернистых или бляшкообразных уплотнений. Однако зачастую без инструментальных методов исследования невозможно установить факт наличия гинекомастии, либо провести дифференциальную диагностику между истинной и ложной гинекомастией.
В перечень определяемых при диагностике гинекомастии гормонов у разных авторов входят Т3, сТ4, тиреотропный гормон, пролактин, эстрадиол, тестостерон, фолликулостимулирующий гормон, лютеинезирующий гормон, кортизол [1, 3, 12].
Основными методами лучевой диагностики изменений молочной железы являются маммография и УЗИ [1, 3, 17]. Наиболее часто встречаемая в литературе классификация гинекомастии, базирующаяся на лучевой картине заболевания, включает:
1. Узловую форму.
2. Дендритическую форму.
3. Диффузную железистую (паренхиматозную) форму.
Точность маммографии зависит от развития жировой клетчатки молочных желез и снижается при оценке так называемых «рентгенологически плотных», состоящих из железистой ткани желез. Выполнение маммографии у мужчин может быть затрудненно или невозможно из-за недостаточного развития подкожной жировой клетчатки, воронкообразной деформации грудной клетки, при наличии больших размеров распадающейся опухоли. [1, 17, 18, 19].
Преимуществами УЗИ в обследовании молочных желез у мужчин являются: возможность обследования грудных желез у астеников; относительная простота исполнения; отсутствие противопоказаний и лучевой (радиационной) нагрузки; реальность многократного использования метода при динамическом наблюдении; возможность исследования регионарных лимфатических узлов в случае подозрения на малигнизацию, возможность навигации при выполнении биопсии [1, 7, 18].
В случаях, когда выполнение маммографии затруднено или невозможно, в дополнение к УЗИ молочных желез возможно выполнение рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) грудной клетки. РКТ в сравнении с маммографией обладает большей чувствительностью, позволяет точнее оценить структуру молочной железы, состояние кожи и ареолы, грудные мышцы, регионарные и внутригрудные лимфатические узлы, более детально визуализировать опухоль (при ее наличии) на фоне выраженной гинекомастии [19, 20].
Материалы и методы
С целью выявления частоты встречаемости гинекомастии, определяемой при РКТ грудной клетки у мужчин, а также с целью выявления особенностей гинекомастии у мужчин с онкологической патологией нами были ретроспективно пересмотрены 400 РКТ грудных клеток мужчин с онкопатологией, выполненных в Воронежском областном клиническом онкологическом диспансере. Эти пациенты составили I группу наблюдения. II (контрольную) группу составили данные 150 РКТ грудных клеток мужчин, выполненных в Курской областной клинической больнице и Воронежском областном клиническом диагностическом центре по различным показаниям, кроме онкологических.
Пациенты с онкопатологией проходили обследование и лечение в Воронежском областном клиническом онкологическом диспансере в 2013-2015 гг. Возраст данных пациентов от 19 до 94 лет, средний – 62,4±11,2 года. Онкологическая патология у всех пациентов была морфологически верифицирована.
Пациенты без онкопатологии проходили обследование и лечение в Курской областной клинической больнице и Воронежском областном клиническом диагностическом центре в 2013-2015 гг. Возраст пациентов от 17 до 87 лет, средний возраст — 55,7±19,3 лет.
С целью оценки изменений в молочных железах пациентов, в зависимости от проводимого лечения и динамики по онкологическому заболеванию, были прослежены 122 пациента из I группы за период от 1 месяца до 61 месяца, медиана - 8 месяцев. Данные пациенты были выделены в III группу наблюдения.
В табл. 2 приведена динамика онкологического заболевания за период наблюдения у пациентов этой группы. Пациенты с аденокарциномой предстательной железы в данную группу наблюдения включены не были, так как, как уже было отмечено выше, терапия рака предстательной железы часто приводит к развитию гинекомастии.
РКТ грудных клеток выполнялась на мультиспиральных томографах Toshiba Aquilion 16 и Philips Brilliance BigBore. Параметры исследования во всех случаях были стандартными: напряжение на трубке 120 кВ, шаг томографа 5 мм, питч 0,688, матрица 512, коллимация 16х1,5. Для анализа изображений молочных желез использовали мягкотканое электронное окно (уровень/ширина) − 0/300 HU.
Дополнительные данные о характере основного и сопутствующих заболеваний, результатах клинических, лабораторных, инструментальных и лучевых методов исследований, о методах проводимого лечения и динамике состояния пациентов были получены при анализе амбулаторных карт и историй болезни.
При статистической обработке результатов применялись тесты на нормальность Колмогорова-Смирнова и Лиллиефорса, различия в группах оценивались с помощью t-критерия Стьюдента и критерия согласия χ2 Пирсона. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
К норме мы относили случаи, когда при РКТ грудной клетки в молочной железе у мужчины определялась только жировая ткань.
При диффузной дендритической гинекомастии фиброзно-железистая ткань в позадисосковой области определялась в аксиальном сечении в виде условного треугольника с вершиной, направленной к соску, с широким или узким основанием, с различным сочетанием железистого, фиброзного и жирового компонентов. Передние контуры железистого треугольника относительно четкие, ровные или волнистые, задний контур – волнистый или тяжистый (ветвистый).
При паренхиматозной гинекомастии молочные железы были значительно увеличены, их структура соответствовала структуре молочных желез женщины фертильного возраста – большую часть железы занимал фиброзно-железистый комплекс размерами более 5см в основании, с множеством участков включения жировой ткани.
При узловой форме гинекомастии фиброзно-железистый компонент определялся как неправильной округлой формы образование, расположенное в позадисосковой области, со звездчатыми или тяжистыми контурами.
Структура выявленных нами изменений молочных желез представлена в табл. 3.
При сравнении групп приведенной выше таблицы следует, что частота встречаемости гинекомастии в целом примерно одинакова как у мужчин страдающих онкопатологией, так и без нее (p=0,96).
Нами была проанализирована частота встречаемости гинекомастии у пациентов с онкологическим анамнезом в зависимости от локализации и морфологии основного заболевания, полученные результаты представлены в табл. 4.
Из приведенных данных следует, что в группе пациентов с онкологической патологией гинекомастия относительно чаще встречается у мужчин с аденокарциномой предстательной железы и почечноклеточным раком и относительно реже – у пациентов с аденокарциномой лёгкого. Эти данные согласуются с результатами Д.В. Акимова [1], выявившего в своей работе связь гинекомастии с хроническими заболеваниями предстательной железы, которые часто являются фоном для развития в ней опухолевого поражения. В то же время, в отличие от мнения других авторов [8, 12], нами не выявлено достоверной связи гинекомастии с раком легких и кишечника.
Одной из важных характеристик гинекомастии является симметричность ее развития. Структура выявленной гинекомастии в зависимости от симметрии развития процесса представлена нами в табл. 5. Следует отметить, что в случаях выявления узловой гинекомастии в другой железе нами определялась дендритическая гинекомастия, а все случаи паренхиматозной гинекомастии имели симметричный характер развития фиброзно-железистого компонента.
Из приведенной таблицы видно, что у пациентов с онкопатологией выявленная гинекомастия в 109 (39,5%) случаях носила асимметричный, в том числе односторонний характер, в то время как у пациентов, не страдающих онкологической патологией, развитие фиброзно-железистого компонента при гинекомастии в подавляющем большинстве случаев симметрично.
Таким образом, асимметрию развития гинекомастии можно считать одной из особенностей, характерной для мужчин, страдающих онкологической патологией (p<0,01).
При проспективном исследовании пациентов с онкологической патологией случаев положительной динамики по гинекомастии по данным РКТ, то есть уменьшения определяемых размеров фиброзно-железистого компонента, в нашем наблюдении выявлено не было. Хотя в литературе встречаются данные о наличии положительной динамики по гинекомастии при положительной динамике по онкологическому заболеванию на фоне проводимой противоопухолевой терапии [21].
У 88 (72,1%) пациентов изменений в молочных железах в ходе наблюдения выявлено не было, вне зависимости от динамики по онкологическому процессу.
К случаям отрицательной динамики по гинекомастии мы относили как появление фиброзно-железистой ткани в ретроареолярных областях, если при первичном исследовании она не определялась, так и увеличение размеров фиброзно-железистого компонента, если его наличие определялось при первичной РКТ грудной клетки. Случаев отрицательной динамики по гинекомастии нами выявлено 34 (27,9%). Как правило, они сопровождались появлением у пациента жалоб на неприятные ощущения в области молочных желез в покое или при пальпации с одной или с обеих сторон. При выявлении отрицательной динамики по гинекомастии в ходе анализа данных амбулаторных карт и историй болезни нами были выявлены наиболее вероятные причины развития данной патологии у 29 (85,3%) пациентов. Эти данные представлены в табл. 6. В 5 (14,7%) случаях достоверно выявить причину прогрессирования гинекомастии не удалось.
Из представленных данных видно, что в 20 (58,9%) из 34 случаев развитие гинекомастии было связано с онкологическими причинами.
При проверке гипотезы о возможной зависимости развития гинекомастии от локализации и морфологии опухоли подобной зависимости в нашем исследовании выявлено не было. То есть развитие гинекомастии у пациентов при прогрессировании онкопатологии связано не с какой-то конкретной онкологической нозологией, а с развитием онкологического процесса в целом.
В ходе нашей работы выявлено 4 случая появления гинекомастии как реакции на хирургическую травму. В литературе описания подобных фактов нами не встречено. Причем в 3 случаях торакотомии гинекомастия развивалась на стороне операции, в случае стернотомии выявлено развитие двусторонней гинекомастии. Возможно предположить, что развитие гинекомастии в данном случае обусловлено повышением чувствительности рецепторов эстрогена в молочной железе на стороне операции, вызванным течением раневого процесса [3, 10].
Выводы
Гинекомастия - частая патология, обнаруживаемая при РКТ грудной клетки у мужчин как страдающих онкологической патологией, так и без нее.
Среди пациентов с онкологической патологией гинекомастия чаще встречается у мужчин, страдающих аденокарциномой предстательной железы и почечноклеточным раком.
Хирургическая травма может являться одной из причин развития гинекомастии.
Особенностью гинекомастии у пациентов с онкологической патологией является ее асимметричность. При обнаружении асимметричной гинекомастии необходимо рекомендовать пациенту прохождение онкоскрининга для исключения у него онкологической патологии, особое внимание следует уделять предстательной железе и почкам.
При обнаружении прогрессирования гинекомастии у пациента с онкологическим анамнезом необходимо его дообследование для исключения прогрессирования онкологической патологии.

Об авторах

Иван Петрович Мошуров

Воронежский областной клинический онкологический диспансер

Email: moshurov@vokod.vrn.ru
ORCID iD: 0000-0003-1333-5638
SPIN-код: 6907-2629

главный врач БУЗ ВО ВОКОД, доктор медицинских наук, зав. кафедрой онкологии ИДПО ВГМА им. Н.Н., Бурденко

Россия, 394036, Россия, Воронеж, ул. Вайцеховского, 4.

Наталья Сергеевна Воротынцева

Курский государственный медицинский университет

Email: vorotyntsevans@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1100-5248

д.м.н., профессор, зав. кафедрой лучевой диагностики и терапии КГМУ

Россия, 305041, Россия, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3.

Михаил Сергеевич Ганзя

Воронежский областной клинический онкологический диспансер

Автор, ответственный за переписку.
Email: ganzya.mikhail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4697-6346
SPIN-код: 9067-8602

врач рентгеновского отделещния

Россия, 394036, Россия, Воронеж, ул. Вайцеховского, 4.

Список литературы

Дополнительные файлы