Postradiation Regression of Locally Advanced Rectal Cancer: Two Clinical Cases

Abstract


In the Russian Federation, the incidence of malignant neoplasms is more than 50 thousand new cases per year. Since 1990 the combined treatment method is the standard in the treatment of patients with locally advanced rectal cancer. During the evolution of this method, preoperative radiation / chemo-radiation therapy has taken a strong position in the standards for treatment of rectal cancer. Currently, preoperative remote radiation therapy at a dose of 45-52Gy is included in treatment standards for rectal cancer. The main objective of neoadjuvant treatment is to achieve tumor regression. When a complete regression of the tumor is achieved, the task of choosing tactics arises - to carry out surgical treatment, or to apply expectant tactics. In the first clinical case, the patient underwent preoperative chemoradiation treatment with 40.8 Gy combined with capecitabine, after which 4 courses of consolidating chemotherapy were carried out followed by surgery. In the second case, the patient underwent neoadjuvant chemoradiation therapy with 52.5 Gy combined with capecitabine. Given the pronounced positive dynamics, 4 courses of consolidating chemotherapy were performed. After the control study, a complete tumor response to the therapy was revealed. Considering the MRI data and the pronounced positive dynamics, the decision of the multidisciplinary team was the tactics of dynamic observation of the patient.


Актуальность

По данным канцеррегистра в 2018г в Российской Федерации впервые выявлено 624709 случаев злокачественных новообразований. В структуре заболеваемости населения РФ злокачественными новообразованиями на 2018г. рак прямой кишки остается одной из ведущих локализаций (удельный вес которого составляет 5,0%). В 2018г. в структуре смертности от онкологических заболеваний в России удельный вес рака прямой кишки составил 5,5%. А прирост заболеваемости данной нозологии достиг 22,72% за последние 10 лет [1]. В Воронежской области в 2019 году выявлено 451 новых случаев заболевания. Лечение больных раком прямой кишки остаётся актуальной проблемой современной онкологии[2,3]. С 1990г. комбинированный метод лечения является стандартом терапии больных местнораспространенным раком прямой кишки (мРПК).  В процессе эволюции этого метода предоперационная лучевая/химио-лучевая терапия заняла прочную позицию в стандартах лечения мРПК. В настоящее время предоперационная дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) в дозе 45-52Гр. включена в стандарты лечения РПК такими организациями как  NCCN,  ESMO,  RUSSCO.  

С появлением комбинированного метода лечения  местнораспространенного рака прямой кишки возникла проблема интерпретации выраженности постлучевого регресса опухоли. Данная проблема связана с отсутствием стандартизации патоморфологического анализа.  Многими авторами были предложены методы оценки постлучевого регресса опухоли. Наибольшее распространение получили методы оценки по А.М. Mandard, О. Dworak, С. Rodel, R. Ryan, A. Huvos,  I.D. Miller, MSKCC, AJCC,  Г.А. Лавниковой, Е.Ф. Лушникову, К.А. Галахину.  В России нашли свое широкое применение классификации по Г.А. Лавниковой, А.М. Mandard, О. Dworak[4-7].

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА ПО Г.А. ЛАВНИКОВОЙ

I степень – более  50% опухолевой паренхимы сохранено

II степень – сохранено 20-50% опухолевой паренхимы

III степень – до 20%паренхимы опухоли сохранилось в виде остаточных очагов

IV степень – полное отсутствие опухолевой паренхимы

 

КЛАССИФИКАЦИЯ СТЕПЕНИ РЕГРЕССА ОПУХОЛИ ПО A.M. MANDARD:

I степень (TRG 1) – отсутствие опухолевых клеток, наличие очага фиброза на месте опухоли (возможно отсутствие фиброза).

II степень (TRG 2) – сохранение немногочисленных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений.  

III степень (TRG 3) – большое количество сохраненных опухолевых  клеток на фоне преобладания фиброза.

IV степень (TRG 4) – опухолевые элементы преобладают над фиброзными изменениями.

V степень (TRG 5) – отсутствие признаков регрессии опухоли, отсутствие фиброза.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ  ПО O. DWORAK:

0 степень – отсутствие регрессии  опухоли

1 степень – преимущественно опухолевая ткань с очевидными признаками фиброза.

2 степень – преимущественно фиброзная ткань с небольшим количеством опухолевых клеток или групп клеток.

3 степень – очень небольшое количество опухолевых клеток в фиброзной ткани с или без слизистой оболочки.

4 степень – отсутствие опухолевых клеток (полный ответ).

 

На помощь патоморфологической оценке регресса, для дооперационного определения степени регресса, пришли МРТ- ассоциированные системы лучевого регресса опухоли.  Корейскими авторами была предложена система оценки TVRT(Tumor volume reduction rate) с TRG-шкалой O. Dworak. На западе значительную популярность приобрела система  mrTRG[8,9].

Многих авторов стали интересовать оптимальные сроки оценки постлучевого регресса. Были проведены рандомизированные исследования, в которых изучалось нарастание явлений постлучевого регресса и выбор оптимальных сроков для выполнения оперативного вмешательства после проведения неоадъювантного лечения. По данным исследования Lyon R90-1 нарастание явлений постлучевого регресса отметили к 6-8 недели[10]. Британское проспективное рандомизированное исследование NCT 01037049 продемонстрировало результат, когда нарастание выраженности эффекта наблюдалось к 12 неделе[11]. Однако авторы мультицентрового рандомизированного исследования GRECCAR-6 не отметили преимуществ 11-недельного интервала ожидания перед 7-недельным, а так же отметили о повышении частоты послеоперационных осложнений выполненных в более отдаленные сроки[12].

Знание степени постлучевого регресса опухоли дает врачу дополнительный предиктор отдаленных результатов лечения.  Наиболее важное прогностическое значение имеет полный морфологический ответ опухоли (pCR) на проведенную неоадъювантную терапию. По данным разных авторов [13-15], у больных РПК в результате проведенной неоадъювантной ХЛТ полный ответ, подтвержденный морфологическим исследованием, развивается в 8–30% случаев. Гораздо сложнее обстоят дела с интерпретацией полного клинического ответа. По завершении ХЛТ полный клинический ответ регистрируется в тех случаях, когда не определяются признаки остаточной опухоли. Вместе с тем, зачастую при проведении комплексного обследования на месте ранее находившейся опухоли могут выявляться  рубцовые изменения или локальное утолщение стенки прямой кишки. Важно, что даже при  отсутствии клеток опухоли в биопсийном материале, полученном во время эндоскопического исследования, не исключается наличие остаточной опухоли. В подобной ситуации ряд авторов придерживаются выжидательной тактики с активным динамическим наблюдением (watch and wait approach) сосзданную в  2004 году Habr-Gama A. с соавторами[16,17].  Суть тактики заключается в активном наблюдение за пациентами один раз в 1-2 месяца в течение 1 года с проведением стандартных контрольных исследований. В своем исследовании авторы оценили отдаленную выживаемость у больных с неполным клиническим ответом (8,3%), которым выполняли радикальные резекции, и у больных с полным клиническим ответом (26,8%), которые подлежали активному динамическому наблюдению. Показано, что 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость у больных с неполным клиническим ответом составила 88% и 83% соответственно и у больных с полным клиническим ответом  — 100% и 92%  соответственно.  В 2017 авторами было осуществлено продолжение концепции. В проведенном исследовании сравнили два режима: первый - ХЛТ 54 Гр и 6 циклов ХТ на основе 5-FU и воторой -  ХЛТ 50,4 Гр и 2 цикла х/т на основе 5-FU. Полный морфологический ответ получили соответсвенно cCR -85,7% и 56,6% Они пришли к выводу о необходимости эскалации дозы лучевой терапии и консолидации химиотерапии в неоадъювантный этап[18].

На 39 конгрессе  Европейского общества хирургической онкологии в Роттердаме продемонстрирована важность увеличения интервала времени до операции и принятия решения о дальнейшей тактике в зависимости от клинического ответа: максимальное плато времени составило 10-16 недель. Показана необходимость переноса практически всей адьювантной полихимиотерапии на дооперационный этап лечения у больных с негативными факторами прогноза (CRM+, EMVI+, N+).

В период с 2016 по 2019 год в БУЗ ВО ВОКОД 241 пациент с РПК получили предоперационное химио-лучевое лечение с последующим оперативным вмешательством. По данным патогистологического исследования операционного материала наиболее часто наблюдалась 1 степень лечебного патоморфоза (по Лавниковой) в 126 случаях, 2 степень в 61 случае, 3 степень в 25, полный регресс опухоли (4 степень лечебного патоморфоза) в 11 случаях. Однако в 18 случаях отсутствовал ответ на проводимое лечение.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР №1

Пациент Б. 63 лет находится под наблюдением в Воронежском областном онкологическом диспансере с сентября 2018 года когда при обследовании по поводу жалоб на выделение крови при акте дефекации диагностирован рак нижнеампулярного отдела прямой кишки. Объективно- общее состояние удовлетворительное, ECOG 0-1.  Колоноскопия: -Циркулярная протяженная опухоль н\а отдела прямой кишки (Рис.1).

Рис.1 Эндоскопическая картина опухоли до проведения предоперационной химиолучевой терапии.
ПГЗ №2130 –Низкодифференцированная аденокарцинома прямой кишки. Уровень СА 19.9- 133 Ед/мл. РЭА- 48,5 нг/мл.

Рентгенография органов грудной клетки + Tms: без  очаговой патологии.

ФЭГДС:  -Хронический гастродуоденит.

МРТ органов брюшной полости: -Гепатомегалия, диффузные изменения поджелудочной железы.

МРТ органов малого таза:

Циркулярное неравномерное утолщение стенки нижнеампулярного отдела прямой кишки до 18мм протяженностью до 91мм с тесным прилежанием к простате (невозможно исключить инвазию) и инвазией в мезоректальную клетчатку. В мезоректальной клетчатке единичные увеличенные до 10мм лимфатические узлы. St IIIb cmrT3N1Mo. CRM+.

Проведена неоадъювантная ХЛТ: Курс 3D-конформной лучевой терапии на опухоль прямой кишки, мезоректум и л/узлы малого таза 17 фракций РОД 2,4Гр до СОД 40,8 Гр (СОД изоэффективна 46Гр) в сочетании с Капецитабином в дозе 1650мг\м2 в дни ДЛТ.

Оценка эффекта: Колоноскопия: сразу от ануса циркулярное изъязвление н\а отдела прямой кишки протяженностью 4см (Рис.2). Уровень СА 19.9- 44,1 Ед/мл. РЭА- 18,3 нг/мл.

Рис.2 Эндоскопическая картина опухоли после проведения предоперационной химиолучевой терапии.
МРТ органов малого таза: сохраняется циркулярное неравномерное утолщение стенки нижнеампулярного отдела прямой кишки до 12-13мм протяженностью до 54мм без признаков распространения на мезоректальную клетчатку и без признаков инвазии предстательной железы.  Лимфатические узлы мезоректальной клетчатки не визуализированы.

Заключение: Cancer recti  ст.I ymrT2NоMо. Состояние после адъювантной ХЛТ, положительная динамика.

По решению консилиума с учетом положительной динамики решено провести 4 курса консолидирующей неоадъювантной ПХТ по схеме FOLFOX-4.

После проведения консолидирующей ПХТдля оценки эффекта проведена МРТ малого таза: Cancer recti, состояние после ХЛТ и ПХТ, без существенной динамики. Таким образом,  с учетом отсутствия положительной динамики после проведения консолидирующих курсов неоадъювантной ПХТ решено выполнить оперативное лечение в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки по Хольму через 14 дней после последнего курса ХТ. Обычное послеоперационное течение, заживление ран первичным натяжением, выписан в удовлетворительном состоянии. В нижнеампулярном отделе прямой кишки язва размером около 40х40мм.

В исследованном материале опухолевого роста не обнаружено. 4 степень лечебного патоморфоза (по Лавниковой). Язва стенки прямой кишки с выраженным хроническим высокоактивным периульцерозным проктитом. R0-резекция.  В 19-ти исследованных региональных л\узлах опухолевого роста не обнаружено. ypTx ypNo.

     

Рис 3-6. Микрофото операционного материала.

При контрольных осмотрах данных за рецидив и метастазирование не выявлено.

 

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР №2

Пациент Х. 61 год находится под наблюдением в Воронежском областном онкологическом диспансере с февраля 2018 года, когда при обследовании по поводу жалоб на боли и выделение крови при дефекации диагностирован рак средне-верхнеампулярного отдела прямой кишки. Объективно- общее состояние удовлетворительное, ECOG 0-1.  Диагноз: Рак прямой кишки St IIIB с T3N2аM0. ПГИ от 21.02.17: инвазивная высокодифференцированная колоректальная аденокарцинома. Уровень СА 19.9- 94,1 Ед/мл. РЭА- 28,95 нг/мл.


Рис.7-8- МР-картина опухоли прямой кишки до проведения химиолучевого лечения.

Решением лечебно-консультативной комиссии на 1 этапе провести курс химиолучевой терапии. Перед началом лечения проведена комплексная подготовка, включающая компьютерную томографию с последующей магнитно-резонансной томографией с использованием плоской деки стола и МР-совместимого оборудования, объединение данных полученных изображений. Физико-дозиметрический расчет инверсным методом включал 2 полные арки фотонами энергией 6 МЭВ. Проведено 25 сеансов объемно-модулированной (VMAT) лучевой терапии методикой интегрированного буста (simultaneous integrated boost) с 05.03.18 по 06.04.18г. SIB - СОД 52,5Гр на PTV1(визуально определяемая на МРТ опухоль с зоной субклинического распространения), СОД 47,5 Гр на PTV2(мезоректум+лимфатические узлы малого таза) на фоне приема Капецитабина 1650 мг/м2 (СД 75000мг) в дни ЛТ. Пациент перенес лечение удовлетворительно, токсические эффекты не превышали 2 степень выраженности в соответствии со шкалой ранних токсических эффектов EOTC/RTOG.

Контрольное обследование:

МРТ (22.05.18г) - положительная динамика по опухоли, убедительных признаков патологических л/узлов не выявлено. (Рак прямой кишки St IIA ymr T3N0M0) 

РРС (23.05.18) – c-r прямой кишки после ХЛТ, выраженная положительная динамика, остаточная бляшка. Запланировано хирургическое лечение через 8 недель после окончания курса ХЛТ. Уровень СА 19.9- 14,3 Ед/мл. РЭА- 7,15 нг/мл.

 При поступлении в стационар МРТ от 27.06.18: МР-картина полной регрессии опухоли.

РРС от 26.06.18: признаки полной регрессии опухоли с деформацией просвета. (ПГИ от 29.06.18: хронический проктит с рубцовой деформацией стромы после ЛТ, без признаков опухолевого роста). Диагноз: Рак прямой кишки St IIA ymr TxN0M0;состояние после ХЛТ; cCR. Решением консилиума, с учетом выраженной положительной динамики решено отложить хирургическое лечение и провести  4 консолидирующих курса ХТ – Капецитабин 1-14 дни (5000 мг/сутки) (август-сентябрь 2018). После проведения консолидирующих курсов химиотерапии проведено контрольное исследование. МРТ от 18.09.18- МР-данных за опухолевую патологию не выявлено. Уровень СА 19.9- 5,17 Ед/мл. РЭА- 2,08 нг/мл. Учитывая данные МРТ и выраженную положительную динамику, решением консилиума выбрана тактика динамического наблюдения за больным.

РРС от 12.12.18, 28.03.19: постлучевой проктит. (ПГИ от 17.12.18: морфологическая картина реактивных воспалительных изменений. Признаков опухолевого роста в пределах исследованного материала нет). МРТ от 14.12.18, 26.03.19: МР-данных за опухолевую патологию не выявлено.

 

Рис. 9,10- МР-картина после проведения курсов ХЛТ и консолидирующих курсов ХТ.

Заключение

Данные клинические случаи показывают эффективность неоадъювантной ХЛТ с консолидирующими курсами химиотерапии в лечении местнораспространенного рака прямой кишки. Подтверждается клиническая эффективность и адекватность концепции «watch and wait». При выборе выжидательной тактики после полного ответа опухоли на проводимую ХЛТ крайне важно проводить активный мониторинг с использованием комплекса клинико-инструментальных исследований и четко соблюдать временной интервал между обследованиями. Однако, остаются нерешенными вопросы, такие как оптимальные сроки оценки постлучевого регресса и прогностическое значение выраженности постлучевого регресса опухоли. Для решения этих вопросов необходимо детальное изучение  молекулярно-биологических маркеров опухоли, их роль в патогенезе, а так же поиск новых средств снижающих радиорезистентность опухоли.

Sergey Sergeevich Malev

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Author for correspondence.
Email: www.ma-lew@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0275-0708

Russian Federation, Voronezh, Russian Federation

postgraduate student department of oncology and specialized surgical disciplines IDPO

Ivan Petrovich Moshurov

Voronezh regional clinical oncological dispensary

Email: moshurov@vokod.vrn.ru
ORCID iD: 0000-0003-1333-5638
SPIN-code: 3883-6042

Russian Federation, Voronezh, Russian Federation

M.D., head Department of Oncology IDPO the N.N. BurdenkoVoronezh State Medical University, chief medical officer Voronezh Regional Oncology hospital

Dmitry Anatolievich Golovkov

Voronezh regional clinical oncological dispensary

Email: dagolov@mail.ru
SPIN-code: 3193-2516

Russian Federation, Voronezh, Russian Federation

M.D., assistant of professor Department of Oncology IDPO the N.N. Burdenko Voronezh State Medical University, chief colorectal department Voronezh Regional Oncology hospital

Anastasia Viktorovna Tsurikova

Voronezh regional clinical oncological dispensary

Email: anastasiyacurikova@yandex.ru
SPIN-code: 8339-8868

Russian Federation, Voronezh, Russian Federation

chief radiology department №1 Voronezh Regional Oncology hospital

Maxim Borisovich Bykovtsev

Voronezh regional clinical oncological dispensary

Email: www.ma-lew@mail.ru

Russian Federation, Voronezh, Russian Federation

doctor of oncology colorectal department Voronezh Regional Oncology hospital

Dmitry Valentinovich Sukhoverkov

Voronezh regional clinical oncological dispensary

Email: www.ma-lew@mail.ru

Russian Federation, Voronezh, Russian Federation

doctor of oncology colorectal department Voronezh Regional Oncology hospital

  1. Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2018 godu. M.: MNIOI im. P.A. Gertsena filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii. 2019. (in Russ.)
  2. Fokas E, Liersch T, Fietkau R. Tumor regression grading after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal carcinoma revisited: updated results of the CAO/ARO/AIO-94 trial. J. Clin. oncol. 2014; 32(15):1554-1562. doi: 10.1200/JCo.2013.54.3769.
  3. Rödel C, Hofheinz R, Liersch T. Rectal cancer: state of the art in 2012. Curr. opin. oncol. 2012; 24(4): 441-447. doi: 10.1097/CCo.0b013e328352ea02.
  4. Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma Clinicopathologic. Correlations. Cancer. 1994;73(11): 2680-2686.
  5. Dworak О, Keilholz L, Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int. J. Colorectal. Dis. 1997; 12(1): 19-23.
  6. Ryan R, Gibbons D, Hyland JM. Pathological response following longcourse neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Histopathology. 2005; 47(2): 141-146. doi: 10.1111/j.1365-2559.2005.02176.x.
  7. Edge SB, Byrd DR, Compton CC. AJCC cancer staging manual. 7th ed. New York: Springer-Verlag. 2010.
  8. Yeo SG, Kim DY, Kim TH. Tumor volume reduction rate measured by magnetic resonance volumetry correlated with pathologic tumor response of preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010; 78(1): 164-171. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.07.1682.
  9. Patel UB, Brown G. MRI-Based Assessment of Tumor Regression in Rectal Cancer. Curr. Colorectal. Cancer Rep. 2013; 9(2): 136-145. doi: 10.1007/s11888-013-0169-2.
  10. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial. J. Clin. Oncol. 1999; 17(8): 2396-2402. doi: 10.1200/JCo.1999.17.8.2396
  11. Evans J, Bhoday J, Sizer B. Results of a prospective randomised control 6 vs 12 trial: Is greater tumour downstaging observed on post treatment MRI if surgery is delayed to 12-weeks versus 6-weeks after completion of neoadjuvant chemoradiotherapy? Ann. Oncol. 2016; 27 (suppl 6). doi: 10.1093/annonc/mdw370.01.
  12. Lefevre JH, Mineur L, Kotti S. Effect of interval (7 or 11 weeks) between neoadjuvant radiochemotherapy and surgery on complete pathologic response in rectal cancer: a multicenter, randomized, controlled trial (GRECCAR-6). J. Clin. Oncol. 2016; 34(31): 3773-3780. doi: 10.1200/JCo.2016.67.6049.
  13. Erygin DV, Berdov BA, Nevol'skikh AA. Neoadjuvant chemoradiotherapy of locally advanced rectal cancer. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gertsena. 2015; 4: 1: 13-20. –doi: 10.17116/onkolog20154113-20. (in Russ.)
  14. Karachun AM, Sinenchenko GI, Samsonov DV, Aliev II. Complete pathomorphological response to neoadjuvant therapy and its role in the strategy of treatment of rectal cancer. Onkologicheskaya koloproktologiya. 2013; 3: 27-31. doi.org/10.17650/2220-3478-2013-0-3-27-31. (in Russ.)
  15. Kuz'michev DV, Mamedli ZZ, Polynovskii AV. Modern possibilities of using neoadjuvant chemotherapy in the combined treatment of locally advanced rectal cancer. Onkologicheskaya koloproktologiya. 2018; 8: 3: 36-41. — doi.org/10.17650/2220-3478-2018-8-3-36-41. (in Russ.)
  16. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term re-sults. Ann Surg. 2004; 240(4):711-717.
  17. Renehan AG, Malcomson L, Emsley R. Watch-and-wait approach versus surgical resection after chemo-radiotherapy for patients with rectal cancer (the OnCoRe project): a propensity-score matched cohort analysis. Lancet Oncol. 2016; 17(2): 174–83. — doi: 10.1016/s1470-2045(15)00467-2.
  18. Habr-Gama A, São Julião GP, Vailati BB. Ann Surg. 2019;269(1):102-107. doi: 10.1097/SLA.0000000000002447.

Views

Abstract - 12

PDF (Russian) - 4

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2021 Malev S.S., Moshurov I.P., Golovkov D.A., Tsurikova A.V., Bykovtsev M.B., Sukhoverkov D.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies