Comparative evaluation of interleukin-6 in the liver tissues, bile duct, blood serum and urine in patients with obstructive jaundice of benign etiology


Cite item

Abstract

The purpose of the study - The comparative assessment analyzes of IL-6 content in the liver tissue, serum and bile duct in the
dynamics of the surgical treatment of 67 patients with obstructive jaundice. In all patients, the cause of obstructive jaundice was
choledocholithiasis.
Materials and metods - The degree of hepatic dysfunction was determined based on blood markers of cholestasis and cytolysis of
hepatocytes. The I degree hepatic dysfunction was observed - in 21 patients, II degree hepatic dysfunction - in 14, III degree hepatic
dysfunction - in 10, and IV degree hepatic dysfunction – in 9 patients. In 13 patients on the background of obstructive jaundice were
observed purulent cholangitis.
Results and discussion - Comparison of IL-6 in the liver tissue, ductal bile, blood, serum and urine in patients with varying degrees
of hepatic dysfunction showed that serum characterized the lower their levels of this indicator than in the liver tissue, bile and urine,
and most of this cytokine defi ned in bile . In the presence of purulent cholangitis greatest observed accumulation of IL-6, liver tissue,
bile and urine compared to serum.
Conclusion - Local and systemic levels of IL-6 may serve as markers for assessing the severity of the pathological process,
conservative therapy planning, monitoring of treatment effi cacy, and clinical course.
Key words obstructive jaundice, choledocholithiasis, interleukin - 6, hepatic dysfunction.

Full Text

Обтурационная желтуха (ОЖ) доброкачественной этиологии в 77,7-87,5% случаев обусловлена холедохолитиазом [2, 7] и характеризуется развитием вторичного иммунодефицита с дисбалансом в системе цитокиновой регуляции [9, 10, 13].

Известно, что важную роль в поддержании нормального тканевого гомеостаза играют цитокины, поскольку последние являются медиаторами межклеточных взаимодействий. Благодаря запуску цитокинами каскадных реакций, взаимодействия между различными типами клеток обеспечивают стабильность тканей организма в норме и определяют исход патологических процессов. Цитокины определяют особенности формирования иммунного ответа [1, 5, 14], контролируют пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и специализированную функциональную активности клеток [6].

В ткани печени у здоровых лиц был выявлен широкий спектр как про-, так и противовоспалительных цитокинов; они участвуют в патологических процессах при различных заболеваниях печени [3, 4, 6, 8, 9].

В печени цитокины секретируют клетки Купфера и непаренхимные клетки. Печеночные клетки, в т.ч. IL-6 принимают участие в патофизиологических и восстановительных процессах печени [11].

IL-6 способствуя запуску очаговой воспалительной реакции и накоплению в очаге реактивных белков, ускоряет процесс коагуляции крови в очаге [12]. Данный цитокин также является основным индуктором С-реактивного протеина. IL-6 вызывает обострение хронических заболеваний и переводит острые болезни в хроническую форму.

Анализ доступной литературы показывает, что системные и локальные показатели цитокиновго профиля у больных с ОЖ мало изучены [3, 9].

По нашему мнению, изучение локальных и системных соотношений цитокинов является целесообразным для выяснения межорганных взаимоотношений в развитии нарушений в цитокиновом профиле, прогностического критерия, решения вопросов адекватной коррекции выявленных нарушений и мониторинга эффективности проводимой терапии.

Цель исследования - сравнительное изучение содержания IL-6 в ткани печени, протоковой желчи, сыворотке крови и моче у больных с ОЖ доброкачественного генеза, в зависимости от степени печеночной дисфункции.

Материалы и методы

Нами обследовано 67 больных (29 женщин, 38 мужчин) в возрасте 16-84 лет с холедохолитиазом, осложненным ОЖ. Все больные были оперированы: 37 -холецистэктомия, холедохолитотомия и наружное дренирование холедоха по Керу, 15 - холецистэктомия с наложением билиодигестивного анастомоза; 15 - малоинвазивные вмешательства (одномоментная эндоскопическая папиллосфинктеротомия -10 и механическая литоэкстраксия -5).

Для диагностики печеночной дисфункции (ПД) и её степени использовали маркеры холестаза (уровень общего билирубина и активность щелочной фосфатазы) и цитолиза гепатоцитов (активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы). ПД 1 степени (уровень общего билирубина до 50 мкмоль/л – в среднем 38,0±1,4 мкмоль/л) отмечена у 21 больного, ПД 2 степени – у 14 (уровень общего билирубина от 50 до 100 мкмоль/л – в среднем 65,3±4,3 мкмоль/л), ПД3 степени – у 10 ( уровень общего билирубина от 100 до 200 мкмоль/л, в среднем – 141,0±9,7 мкмоль/л), ПД 4 степени – у 9 (уровень билирубина более 200 мкмоль/л, в среднем 287,3±42,2 мкмоль/л). У 13 больных на фоне ОЖ был гнойный холангит (ГХ).

Концентрацию IL-6 в ткани печени (ТП), при заборе во время операции у 42 больных, в протоковой желчи сразу – в первой порции у 42 больных, на 3-и и 7-е сутки после наружной декомпрессии желчных путей у 37 больных, в сыворотке крови и моче до операции, на 3-и и 7-е сутки после операции определяли с помощью иммуноферментного анализа с использованием реактивов Dender Medsistems (USA).

В ТП и первой порции протоковой желчи концентрация IL-6 была изучена при ПД-1 степени – у 6, ПД-2 степени – у 7, ПД-3 степени – у 7, ПД-4 степени – у 9, при МЖ с ГХ – у 13 больных. Содержание IL-6 протоковой желчи в динамике исследовано у 6 больных с каждой степенью ПД и у 13 – с ГХ.

Все больные до- и после операции получали стандартную общепринятую комплексную консервативную терапию. Содержание IL-6 в сыворотке крови и моче у 15 практически здоровых лиц приняли в качестве контроля. Локальную концентрацию IL-6в ТП определяли в гепатобиоптатах, взятых у 10 здоровых добровольцев с помощью пункционной биопсии.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов вариационной статистики и непараметрического анализа (Манна-Уитни-Уилкокксона).

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования в целом по группе с учетом степени ПД представлены в таблице 1.

Уровень IL-6 в ТП контрольной группы значительно ниже таковых в сыворотке крови здоровых лиц, но незначительно больше в моче.

Содержание IL-6 в ТП у больных в целом по группе было в 12,5 раза (p<0,001) больше, чем в контрольной, а в сыворотке крови и моче уровень его превышал норму в 2,1 (p<0,001) и 12,9 (p<0,001) раза, соответственно. Концентрация IL-6 в протоковой желчи, взятой во время операции, в целом по группе составила в среднем 57,5±5,1 пкг/мл, т.е. было больше чем в ТП, сыворотке крови и моче.

Следует отметить, что концентрация IL-6 в изученных биосредах напрямую зависела от степени ПД и наличия ГХ. Так, содержание данного цитокина в ТП при 1 степени статистически было достоверно больше, чем в контроле в 7,0 раза, при ПД 2 степени – в 11,2 раза, при ПД 3 степени – в 13,6 раза, при ПД 4 степени – в 14,4 раза и при наличия ГХ – в 15,3 раза.

Концентрация IL-6 в протоковой желчи при всех степенях ПД превышала уровень данного цитокина в ТП. Следует отметить, что с повышением степени ПД параллельно повышается содержание данного цитокина в протоковой желчи. Самая высокая концентрация IL-6 в протоковой желчи имела место у больных с ПД 4 степени – в среднем 67,5±11,9 пкг/мл.

Содержание İL-6 в сыворотке крови у больных при ПД 1 степени было больше на 46,5% (p<0,001), при ПД 2 степени – на 82,6% (p<0,001), при ПД 3 степени – в 2,7 раза (p<0,001), при ПД 4 степени – в 2,9 раза (p<0,001) и при наличии ГХ – в 2,5 раза (p<0,01) по сравнению с показателями у здоровых лиц.

Аналогичная закономерность наблюдалась и в отношении уровня IL-6 в моче (табл. 1). При этом самое высокое содержание данного цитокина отмечалось у больных с ПД 4 степени и ГХ – в среднем 59,6±6,9 пкг/мл и 64,8±7,9 пкг/мл, соответственно.

Сопоставление показателей IL-6 в ТП, протоковой желчи, сыворотке крови и моче у больных различной степенью ПД показало, что сыворотка крови характеризовала более низким их уровнем содержания данного показателя, чем в ТП, желчи и моче, а больше всего данного цитокина определилось в желчи. При наличии ГХ наблюдается наибольшее накопление IL-6 в ТП, желчи и в моче по сравнению с сыворотке крови.

По нашему мнению, высокое содержание IL-6 в желчи связано с выходом части его из ПТ и очага воспаления желчного пузыря (а у больных с ГХ и дополнительно из гнойного воспаленного очага холедоха), а также с эндотелиальными клетками печени, обладающими полигандным действием. Известно, что клетки Купфера, резидентные макрофаги и эндотелиальные клетки печени являются первичными источниками печеночных цитокинов. С другой стороны, эпителий желчных протоков тоже является источником желчного и кишечного IL-6 (H.L. Zhu et al., 1999).

Сопоставление уровня IL-6 в сыворотке крови и моче у больных с различными степенями ПД показало, что при поступлении в клинику концентрация данного цитокина в моче превышала концентрацию в сыворотке крови.

Сравнительная динамика изменения содержание İL-6 в желчи, сыворотке крови и моче в послеоперационном периоде представлена таблица 2.

Выявлено увеличение содержания IL-6 в желчи после наружного дренирования холедоха при всех степенях ПД и наличии ГХ на 3-и сутки. Концентрация данного цитокина в желчи на 7-е сутки после декомпрессии желчных путей по сравнению с исходным показателем снижается при 1 степени ПД на 49,5% (p0<0,05), при 2 степени ПД – на 41,2% (p0<0,05), при 3 степени ПД – на 6,8% и при 4 степени – на 8,1%.

При исследовании концентрации провоспалительного IL-6 в сыворотке крови после операции установлено достоверное повышение его содержания на 3-и сутки по сравнению с исходным показателем при всех степенях ПД, особенно у больных с ПД 4 степени – в среднем составляет 83,5±11,9 пкг/мл. На 7-е сутки после операции происходило некоторое достоверное снижение данного цитокина по сравнению с 3-ми сутками (табл. 2).

Сравнительная динамика изменения содержание İL-6 в моче после операции у больных в зависимости от степени ПД представлена на рисунке 1.

Выводы

1. У больных с обтурационной желтухой на почве холедохолитиаза выявленный повышенный уровень IL-6 в протоковой желчи и сыворотке крови зависит от степени печеночной дисфункции и наличия гнойного холангита. При этом концентрация данного цитокина при всех степенях ПД в желчи значительно выше, чем в сыворотке и моче.

2. Однотипные по направленности изменения (в первые дни – повышение, а затем – снижение) уровня IL-6 в желчи и сыворотке крови после операции показывало совпадение по времени развития компенсаторных механизмов на местном и системном уровнях.

3. Локальный (в ткани печени и желчи) и системный (в сыворотке крови и моче) уровни IL-6 могут служить в качестве маркеров для оценки тяжести патологического процесса, планирования консервативной терапии, мониторинга эффективности проводимого лечения и клинического течения.

© Дж.Н. Гаджиев, Э.Г. Тагиев, Н.Дж. Гаджиев. Сравнительная оценка содержания интерлейкина-6 в ткани печени, протоковой желчи, сыворотка крови и моче у больных с обтурационной желтухой доброкачественной этиологии. Вестник экспериментальной и клинической хирургии 2016; 9: 1: 33-38. DOI: 10.18499/2070-478X-2016-9-1-33-38.

Таблица 1 / Table 1

Сравнительная оценка содержания IL-6 в ткани печени, желчи, сыворотке крови и моче у больных с ОЖ / Comparative estimation of IL-6 level in liver tissue, bile, blood serum and urine at patients with OJ

Биосреда / Biosphere

В целом по группе / As a whole in group

Больные ОЖ и ПД 1 ст. / Patients with 1st degree OJ and HD

Больные ОЖ и ПД 2 ст. / Patients with 2nd

degree OJ and HD

Больные ОЖ и ПД 3 ст. / Patients with 3rd

degree OJ and HD

Больные ОЖ и ПД 4 ст. / Patients with 4th

degree OJ and HD

Больные с ОЖ и ГХ / Patients with OJ and PC

Здоровые люди (контроль) / Healthy people (control)

ТП / LT

55,5±5,0

16,3-125

***

30,8±8,5

16,3-71,5

**

49,6±7,1

18,6-76,4

***

60,3±12,1

21,8-116

***

63,8±10,4

23,1-121

***

67,7±13,7

26,1-125

***

4,4±0,6

0,9-6,9

Желчь / Bile

57,5±5,1

12,1-132,5

48,3±7,2

17,7-69,1

57,2±9,4

19,8-89,4

65,1±13,7

23,6-121

67,5±11,9

23,8-123

50,4±11,9

12,1-133

-

Сыворотка / Serum

38,8±2,5

12,6-101,3

***

26,8±1,3

19,6-39,7

***

33,4±1,7

21,1-40,3

***

49,4±4,4

21,1-61,5

***

53,1±6,1

25,7-71,6

***

46,0±10,0

12,6-101

**

18,3±1,2

12,2-26,6

Моча / Urine

46,9±2,8

16,1-96,8

***

27,3±1,7

16,1-36,4

***

45,0±4,4

28,6-65,7

***

56,4±5,4

32,5-88,3

***

59,6±6,9

34,1-91,1

***

64,8±7,9

32-96,8

***

3,6±0,8

0,9-7,8

Примечание: статистически значимая разница с показателями контрольной группы: *-p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

Note: statistically significant difference with the control group: *-p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

Таблица 2 / Table 2

Сравнительная динамика IL-6 в разных биосредах с разными степенями ПД / 
Comparative dynamics of IL-6 in different biospheres with different HD degrees

Биосреда / Biosphere

Степень ПД / HD degree

До операции (интраопер.) / Prior to surgery (intraoper.)

На 3-и сутки после опер. / On the 3rd day after surg.

На 7-е сутки после опер. / On the 7th day after surg.

Здоровые люди (контроль) / Healthy people (control)

Желчь / Bile

ПД 1 ст / 1st HD degree

48,3±7,2

17,7-69,1

60,8±8,7

39,6-95,3

24,4±4,2

14,6-41,3

^

_____

ПД 2 ст / 2nd HD degree

57,2±9,4

19,8-89,4

68,8±9,0

41,7-112

33,6±2,2

28,8-46,7

^

ПД 3 ст / 3rd HD degree

65,1±13,7

23,6-121

80,5±11,8

40,3-135

60,7±11,7

35,4-116

ПД 4 ст / 4th HD degree

67,5±11,9

23,8-123

83,3±9,8

40,1-135

62,1±8,8

31,6-115

ОЖ и ГХ / OJ and PC

50,4±11,9

12,1-133

62,1±11,8

14,6-138

57,1±8,5

28,2-124

Сыворотка крови / Blood serum

ПД 1 ст / 1st HD degree

26,8±1,3

19,6-39,7

***

62,2±3,2

43,4-91,6

*** ^^^

57,5±3,8

34,1-86,3

***

18,3±1,2

12,2-26,6

ПД 2 ст / 2nd HD degree

33,4±1,7

21,1-40,3

***

69,8±6,7

41,7-116

*** ^^^

60,5±4,8

39,3-96,1

*** ^^^

ПД 3 ст / 3rd HD degree

49,4±4,4

21,1-61,5

***

81,6±11,3

39,3-131

*** ^

74,3±10,1

39,3-126

*** ^

ПД 4 ст / 4th HD degree

53,1±6,1

25,7-71,6

***

83,5±11,9

38,3-135

*** ^

78,8±10,3

35,6-125

*** ^

ОЖ и ГХ / OJ and PC

46,0±10,0

12,6-101

**

64,4±9,8

29,9-136

***

55,5±10,9

16,1-131

**

Моча / Urine

ПД 1 ст / 1st HD degree

27,3±1,7

16,1-36,4

***

15,6±0,9

10,3-21,1

*** ^^^

10,2±0,7

6,4-51,4

*** ^^^

3,6±0,8

0,9-7,8

ПД 2 ст / 2nd HD degree

45,0±4,4

28,6-65,7

***

30,5±3,1

16,3-45,5

*** ^

20,8±2,0

14,1-32,8

*** ^^^

ПД 3 ст / 3rd HD degree

56,4±5,4

32,5-88,3

***

50,7±4,7

31,4-76,1

***

38,4±4,4

18,3-58,5

*** ^

ПД 4 ст / 4th HD degree

59,6±6,9

34,1-91,1

***

55,3±6,4

30,6-88,5

***

42,4±4,9

26,8-71,6

***

ОЖ и ГХ / OJ and PC

64,8±7,9

32-96,8

***

59,5±7,1

21,6-79,5

***

46,0±7,5

28,3-85,1

***

Примечание: статистическая достоверность относительно к исходной: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

^ - p0<0,05; ^^ - p0<0,01; ^^^ - p0<0,001

Note: statistical confidence relatively to the initial one: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

^ - p0<0,05; ^^ - p0<0,01; ^^^ - p0<0,001

Рис.1 Динамика содержания IL-6 в моче у больных в зависимости от степени ПД / Fig. 1. Dynamics of Il-6 content in patients urine depending on level of HD

×

About the authors

Jabbar Metulla ogly Hajiyev

Azerbaijan medical University

Author for correspondence.
Email: novruz.gadjiyev@rambler.ru

doctor of medical
Sciences, Professor of chair of General surgery
Azerbaijan Medical University

Azerbaijan, Bakihanova str. 23, Baku, 941, Azerbaijan

Elman Gulu oglu Taghiyev

Azerbaijan medical University

Email: novruz.gadjiyev@rambler.ru

PhD, assistant of the chair
of General surgery Azerbaijan Medical University

Azerbaijan, Bakihanova str. 23, Baku, 941, Azerbaijan

Novruz Jabbar oglu Hajiyev

Azerbaijan medical University

Email: novruz.gadjiyev@rambler.ru

doctor of medical
Sciences, assistant of chair of General surgery
Azerbaijan Medical University

Azerbaijan, Bakihanova str. 23, Baku, 941, Azerbaijan

References

  1. Avdeeva Zh.I., Alpatov N.A., Akol'zina S.E., Medunitsyn N.V.
  2. Immunoad"yuvantnyy eff ekt tsitokinov[Immunoadjuvant effect of cytokines. Pacifi c medical journal.]. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal, 2009; 3: 19–22 (in Russ).
  3. Andrienko A.D. Puti uluchsheniya rezul'tatov lecheniya ostrogo kholetsistita, oslozhnennogo kholedokholitiazom, u bol'nykh pozhilogo i starcheskogo vozrasta[Ways of improving results of acute cholecystitis treatment complicated by cholecystitis at patients of elderly and senile age. Autoabstract diss. candidate of medical science.]. Avtoreferat dis. k.m.n. Khabarovsk, 2009; 26 (in Russ).
  4. Gadzhiev Dzh.N., Guseynaliev A.G., Tagiev E.G. i dr. Otsenka tsitokinovogo profi lya u bol'nykh s ostrym kal'kuleznym kholetsistitom[Estimation of cytokine profile at patients with acute calculous cholecystitis. Herald of Saint Petersburg University.]. Vestnik Sankt-Peterburgskogo Universiteta, 2012; 3: 103–108 (in Russ).
  5. Gadzhiev Dzh.N., Tagiev E.G., Gadzhiev N.Dzh. Sravnitel'naya otsenka nekotorykh tsitokinov v syvorotke krovi i zhelchi u bol'nykh ostrym kal'kuleznym kholetsistitom[Comparative estimation of some cytokines
  6. in blood serum and bile at patients with acute calculous
  7. cholecystitis. Surgery Of Ukraine.]. Khirurgiya Ukraini, 2013; 1: 62–65 (in Russ).
  8. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Tsitokiny [Cytokines.]. SPb.: Foliant, 2008; 554 (in Russ).
  9. Markelova E.V., Kostyushko A.V., Krasnikov V.E. Patogeneticheskaya rol' narusheniy v sisteme tsitokinov pri infektsionno-vospalitel'nykh zabolevaniyakh[The pathogenetic role of disturbances in cytokines system during infectious and infl ammatory diseases. Pacifi c medical journal.]. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal, 2008; 3: 24–29 (in Russ).
  10. Musaev U.S. Puti uluchsheniya khirurgicheskogo lecheniya kholedokholitiaza[Ways of improving surgical treatment of choledocholithiasis. Autoabstract diss. candidate of medical science.]. Avtoreferat.dis. k.m.n. Bishkek, 2007; 24 (in Russ).
  11. Sklyar L.F., Markelova E.V. Otsenka eff ektivnosti protivovirusnoy terapii s uchetom nekotorykh pokazateley sistemy tsitokinov pri khronicheskoy HCV-infektsii[Estimation of the eff ectiveness of antiviral therapy with regard to some indicators of cytokines system with chronic HCV infection. Pacifi c medical journal.]. Tikhookeanskiy meditsinskiy
  12. zhurnal, 2006; 4: 31–35 (in Russ).
  13. Stupin V.A., Laptev V.V., Tskaev A.Yu., Givirovskaya N.E. Pokazateli immunnoy sistemy pri mekhanicheskoy zheltukhe dobrokachestvennogo geneza. Annaly khirurgicheskoy gepatologii[Immune system index in obstructive jaundice of benign Genesis. Annals of surgical hepatology.], 2008; 2: 69 – 75 (in Russ).
  14. Dawiskiba, J., Zimecki M., Kwiatkovska D. et al. The effect of endotoxin administration on cytokine production in obstructive jaundiced rats. Arch. Immunol. Ther. Exp., 2001; 49 (5): 391 – 397.
  15. Dong W., Simeonova P., Gallucci R., Mathcson J. et al. Cytokine expression in hepatocytes: role of oxidant stress. J. Interferon Cytokine Res., 1998, 18 (8): 629 – 638.
  16. Kerr R., Stirling D., Ludlam Ch. Interleukin 6 and haemostatis. Brit. J. Haematol., 2001; 115: 3 – 12.
  17. Treglia-Dal Lago M., Jukemura J., Machado M. Phagocytosis and production of H202 by human peripheral blood mononuclear cells from patients with obstructive jaundice. Pancreatology, 2006; 6 (4): 273 – 278
  18. WhitesideTh.L. Introduction to cytokines as Target for immunomodulation. Cytokines in Human Health: Immunotoxicology, Pathology and Therapeute Applications 2007; 23: 1 – 15.
  19. Zhu H.L., Pacheco N.D., Dick E.J., Rollwagen F.M. Diff erentially increased IL-6 mRNA expression in liver and spleen following injection of liposome-encapsulated haemoglobin. Cytokine, 1999; 11 (9): 696 – 703.

Copyright (c) 2016 Hajiyev J.M., Taghiyev E.G., Hajiyev N.J.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies