The problem questions of diagnostic and prognosis in severe acute pancreatitis

Full Text

Проблема лечения острого панкреатита (ОП) в настоящее время далека от разрешения [2, 9, 28]. Основные трудности представляет оказание помощи больным с тяжелыми формами заболевания [3, 8, 9, 11, 15]. Несмотря на успехи диагностики, интенсивной терапии, совершенствование методов хирургического лечения, летальность в данной категории лиц остается очень высокой [3, 15, 22].

Патогенез ОП сложен и нуждается в дальнейшем изучении [34]. Различные механизмы приводят к однотипному повреждению клеток поджелудочной железы [34]. Ступенями данного процесса являются интрацеллюлярная активация протеолитических ферментов, эластазы и фосфолипазы A2, выброс интерлейкинов (ИЛ) и фактора некроза опухолей, дополнительная экспрессия генов синтеза цитокинов, опосредованная нуклеарным фактором транскрипции κB, повреждение базальной мембраны эндотелия матричной металлопротеиназой-9 нейтрофилов и закономерная несостоятельность ряда эндотелиальных барьеров, миграция компонентов крови в интерстициальное пространство и повреждение легких, миокарда [32, 34, 44]. Ранние жизнеугрожающие осложнения непосредственно связаны с развитием системной воспалительной реакции, появление поздних отражает фазовое течение заболевания. До настоящего времени механизмы, ответственные за системные проявления ОП, раскрыты недостаточно [34]. Основной причиной летальности в ранние сроки признают полиорганную недостаточность, в поздние – ведущие места занимают гнойно-септические осложнения [3].

В целом ряде исследований показано, что адекватная оценка тяжести состояния больного на момент поступления в стационар и прогнозирование течения ОП приводят к достоверному снижению летальности [2, 29, 83]. Раннюю госпитализацию пациентов в реанимационное отделение и осуществление всего комплекса мероприятий интенсивной терапии ассоциируют с определенными успехами в лечении данного заболевания [11].

Ведение данной категории больных представляет собой целый комплекс проблем. Рутинный подход к лечебно-диагностической программе приводит к колоссальным и необоснованным финансовыми затратам, клинический эффект в целом ряде случаев не оправдывает ожиданий, полипрагмазия не оставляет резервов для адекватного оказания помощи в последующих фазах патологического процесса. Во многих работах приведены данные неоднозначной эффективности использования ингибиторов протеолиза, антибиотиков, блокаторов секреции. Например, действие октреотида подтверждено в эксперименте, но в его ходе препарат вводили в очень высоких дозах (250-350 мкг/кг) до развития клинической картины ОП (первые 5-7 мин. после инициации ОП трипсином) или до воздействия этиологического фактора (за 15 мин. до начала эксперимента) [6, 25]. В крупном клиническом исследовании приведены сведения о том, что эффективность октреотида при деструктивном панкреатите с позиций доказательной медицины полностью отсутствует [92].

С другой стороны, раннее применение антибиотиков последних поколений, использование мощных антигипоксантов, высоких доз современных ингибиторов секреции, средств нутриционной поддержки представляется патогенетически обоснованным в тех случаях, когда это действительно необходимо [34]. Поэтому значение ранней диагностики тяжелых форм ОП и прогнозирования его течения трудно переоценить.

Идентифицировать варианты развития заболевания возможно по клиническим данным, используя маркеры повреждения поджелудочной железы и характеристики воспалительного ответа организма [55]. Возраст пациента свыше 55 лет соотносят с более тяжелым течением ОП, что может быть связано с увеличением количества сопутствующих заболеваний и их декомпенсацией [52, 53, 60, 73]. Ожирение также относят к факторам риска неблагоприятного течения болезни. По данным мета-анализа установлено, что у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 чаще развиваются системные и местные осложнения, хотя прямого влияния на смертность выявлено не было [74, 87]. Предполагают, что при ожирении имеет место неадекватный иммунный ответ на повреждение поджелудочной железы [79]. По другим данным, связь между высоким ИМТ и уровнями провоспалительных и антивоспалительных цитокинов отсутствует [76]. Большинство клиницистов рассматривают ИМТ более 30 кг/м2 как предиктор тяжести течения заболевания [44, 55, 63, 65]. Однозначного влияния этиологии ОП на его течение и исход выявлено не было, хотя есть указания на более высокую летальность при идиопатическом панкреатите [43, 59, 88]. Пол больного не имеет определяющего значения для исхода заболевания [47, 70].

Важным прогностическим фактором тяжелого панкреатита является полиорганная недостаточность, имеющая место на момент доставки пациента в стационар [26, 64, 71, 80, 81]. Это нашло свое отражение и в классификации заболевания (Атланта, 1996). Показано, что оценка тяжести ОП по клиническим критериям (шок, одышка, олигоанурия, психоневротический синдром, повышенная кровоточивость, лихорадка) имеет чувствительность 54,7%, специфичность 93,0% и положительную прогностическую ценность 77,1%. При учете данных осмотра (кожные знаки, наличие инфильтрата) чувствительность оценивают около 69,3%, специфичность – 79,5%, а положительную прогностическую ценность – на уровне 77,1% [54]. Оценка только клинических признаков не является надежной для прогнозирования тяжести течения ОП, однако эти критерии необходимо использовать при отборе пациентов для госпитализации в отделение интенсивной терапии [24, 62].

Многофакторные оценочные шкалы, такие как APACHE II, Ranson, Imrie, SOFA, Glasgow, шкала тяжести физиологического состояния, японская шкала и другие обладают сравнимой и высокой точностью в прогнозировании тяжести ОП. Преимуществом первой является возможность использования в течение первых 24 часов, при этом высокие баллы коррелируют с наибольшей летальностью [46, 65, 73]. Тем не менее, шкала APACHE II в первые сутки болезни имеет положительную прогнозирующую ценность 43% и отрицательную прогнозирующую ценность 86% для тяжелого острого панкреатита, а ее ценность в дифференцировании интерстициальной и некротической форм низка [50, 72]. Если оценка по APACHE-II увеличивается в течение первых 48 часов, это позволяет предположить развитие тяжелого панкреатита, а при уменьшении показателей вероятнее легкое течение заболевания [44, 67]. Шкалу Ranson в течение многих лет используют для определения тяжести ОП. Однако для этого необходимо 48 часов, что ограничивает применение данной шкалы при поступлении. Мета-анализ 110 исследований о клиническом использовании шкалы Ranson показал, что ее прогностическая ценность в отношении ОП сопоставима с клиническим суждением врача [54].

Существуют и более простые шкалы, включающие, например, азот мочевины крови >250 мг/л, ЛДГ >900 МЕ/л и наличие некроза ПЖ по данным КТ с контрастным усилением. Подсчет указанных выше показателей, наличие каждого из которых обозначается за 1, позволяет выделить при поступлении наиболее тяжелых больных; это сравнимо по эффективности с многофакторными шкалами [90].

Для верификации тяжелого ОП используют ряд биохимических, серологических показателей. Активность α –амилазы и панкреатической липазы в плазме крови не коррелирует с тяжестью ОП [32, 33, 44, 98, 99]. Представляется логически обоснованным использование гематокрита (Ht), так как секвестрация жидкости из сосудистого русла под воздействием воспалительных медиаторов играет важную роль в патогенезе заболевания. Уровень Ht 44% и более на момент поступления и неудача его снижения в течение 24 часов ассоциированы с развитием некротического панкреатита и органной дисфункции [49]. Сокращение внутрисосудистого объема, которое может быть обнаружено по увеличению уровня Ht, приводит к уменьшению перфузии ПЖ и усугублению некротических изменений. Кроме того, отсутствие гемоконцентрации при поступлении делает диагноз панкреонекроза маловероятным (отрицательная прогностическая ценность 96%) [56, 70].

Учитывая то, что патогенез заболевания прямо связан с цитокиновой реакцией организма, предложено определять концентрации провоспалительных и антивоспалительных медиаторов [34]. Повышение уровней и того и другого типов цитокинов происходит рано и сохраняется в течение нескольких дней в системной циркуляции. Высокие концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18, ИЛ-1ra, ТНФ-α указывают на тяжелое течение панкреатита, хотя и не могут являться предикторами летального исхода у конкретного пациента [48, 51, 97]. Увеличение сывороточного ИЛ-15 является прогностическим фактором смерти больного c тяжелым ОП [89].

Среди маркеров воспаления при деструктивном панкреатите отмечено повышение уровней эластазы гранулоцитов [57, 91]. Указанный показатель предложен в качестве маркера некротического панкреатита, его динамика опережает изменения уровня С–реактивного белка (СРБ) [91]. Комплекс эластазы и α1– антитрипсина расценивают как показатель тяжести ОП, высокие уровни ассоциируют с некрозом, осложнениями и летальностью [57]. Повышение уровня пептида активации трипсиногена также относят к ранним признакам тяжести ОП [58, 78]. Фосфолипаза A2 состоит из двух групп (панкреатическая и внепанкреатическая). Прогностическое значение имеет только первая, которая существует в виде проэнзима и активируется трипсином. Высокие значения фосфолипазы А2 (каталитически активной, терморезистентной формы) при ОП в первые сутки отражает риск развития жизнеугрожающих осложнений - ранних (шок, респираторные проблемы) и поздних (сепсис) [41].

Снижение активности глутатион-пероксидазы (ГП) и сывороточной концентрации селена отражает депрессию системы антиоксидантной защиты, истощение ее резервов как результат избыточной активации перекисного окисления липидов, оксидативного стресса [77, 97]. Эти изменения ассоциируют с тяжестью ОП [97]. Указанную динамику ГП с одновременным повышением уровня провоспалительного цитокина ИЛ-18 относят к прогностически неблагоприятным критериям течения ОП [77, 97]. Многие исследователи сообщают о большом значении определения концентраций продуктов ПОЛ – конъюгированных диенов, малонового диальдегида, перекисей липидов [3, 77, 97].

К другим прогностическим критериям тяжелого течения ОП относят высокие уровни трипсиногена 2 и трипсин 2-α1 антитрипсина, сывороточного амилоида А, продуктов протеолиза α2-макроглобулина, СРБ, неоптерина, активность сериновой протеиназы, металлопротеиназ 2 и 9 [37, 45, 61, 93, 96]. Особого внимания заслуживает исследование последних, роль которых в патогенезе ОП в последнее время активно изучают [96].

Из множества вышеперечисленных лабораторных тестов большинство до настоящего времени не является доступным к повседневному использованию в практике. Для широкого клинического применения возможно только определение СРБ, но максимальная концентрация указанного острофазового белка достигается лишь спустя 48 часов от начала заболевания [38, 75, 99]. Поэтому для ранней диагностики данный показатель подходит ограниченно. Уровень СРБ в плазме больший, чем 150 мг/л в пределах первых 72 ч болезни, коррелирует с присутствием некроза с чувствительностью и специфичностью свыше 80% [27, 44]. Есть сообщения о более раннем успешном применении указанного теста, а также сывороточного ферритина (СФ) [23]. Авторы применяли данный анализ с первых по 10-е сутки заболевания, что позволило достоверно дифференцировать интерстициальный панкреатит и некротический, а также стерильный и инфицированный [23]. Однако исследование проведено в 2-х центрах, нет сведений о рандомизации, количество наблюдений небольшое. Исследователи не сообщают, как верифицировали некроз и инфицирование, хотя эти данные приведены со сроков заболевания 6-72 часа. В данной работе исследователи подчеркивают, что каждой морфологической форме соответствуют определенные уровни СРБ и СФ. В целом в первые сутки развития ОП в плане диагностики тяжелых форм болезни наиболее информативно исследование азота мочевины крови, креатинина, гематокрита, металлопротеиназы-9, сывороточного амилоида А, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, трипсиногена 2 и трипсин 2-α1 антитрипсина.

Тяжесть ОП во многом определяет выраженность синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ) [7, 20]. Эффективность тех или иных лечебных мероприятий в ряде случаев также оценивают по его динамике [7, 20].

Для оценки степени выраженности ЭИ в клинической практике широкое распространение получило измерение концентрации молекул средней массы (МСМ) [3]. Последние представляют собой продукты протеолиза в поврежденных тканях с молекулярной массой 500-5000 Да. Они гетерогенны по химическому составу и включают пептиды, гликопептиды, нуклеопептиды, эндорфины, аминосахара, полиамины, многоатомные спирты и другие. В ряде исследований показана прямая корреляция между объемом некротического поражения ПЖ и уровнем МСМ [2, 31].

Указанный показатель чаще используют для прогнозирования осложненного течения панкреонекроза, а не для первичной оценки тяжести процесса [17]. Тест информативен после 72 часов болезни и требует исследования в динамике [17].

Важнейшую роль в оценке выраженности и агрессивности деструктивных процессов в ПЖ играют лучевые методы обследования [1, 13, 35, 36]. Среди них ведущее место разделяют ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография с контрастным усилением (КТ). УЗИ является наиболее простой в исполнении, доступной, высокоинформативной и неинвазивной диагностической методикой. Традиционная трансабдоминальная ультрасонография отличается высокой чувствительностью в выявлении признаков ОП и относительно низкой специфичностью в дифференцировании его отечной и деструктивной форм [84]. Однако УЗИ с контрастным усилением сравнимо с КТ в верификации диагноза панкреонекроза и прогнозировании его клинического течения [85].

Ультрасонография помогает ответить на большинство вопросов при ОП билиарной этиологии и выбрать необходимую тактику для восстановления проходимости желчевыводящих путей [21]. Ведущая роль принадлежит УЗИ в сложных клинических случаях, у лиц, находящихся в критическом состоянии [35]. Однако прогностическое значение метода окончательно не определено. Эндоскопическому УЗИ также придают большое значение в определении этиологии панкреатита [82, 94, 40].

Применение КТ в России ограничено недостаточной оснащенностью стационаров, оказывающих экстренную хирургическую помощь. За рубежом это стандартный метод обследования при тяжелом ОП [69]. Разработанный E.J.Balthazar на основании данных КТ индекс тяжести применяется при прогнозировании течения заболевания. У пациентов с высоким индексом вероятность возникновения осложнений составляет 92%, а летального исхода – 17%, в то время как при низком – 2 и 0%, соответственно [42]. Расчет указанного индекса базируется на визуализации девитализированных областей в ПЖ, а также их протяженности. Однако имеются работы, где подчеркивается наибольшее значение не размера некроза как такового, а его анатомического расположения. Установлено, что при локализации основных зон нежизнеспособной паренхимы в головке высока вероятность тяжелого течения с различными осложнениями, в то время как при поражении хвоста железы развитие обширного парапанкреатита не характерно [10, 66]. Формирование панкреонекроза происходит не одномоментно, наиболее характерные и значимые изменения определяются при КТ после 3-х суток от начала заболевания. В эти сроки информативность данного метода достигает 85-90% [1]. Таким образом, при поступлении обоснованно использовать КТ с целью дифференциальной диагностики ОП от другой тяжелой острой патологии брюшной полости. В дальнейшем контрастное КТ-исследование позволяет уточнить объем поражения ПЖ и забрюшинной клетчатки, что имеет первостепенную важность не только для прогнозирования течения болезни, но и для планирования возможного объема оперативного вмешательства [1, 14, 19, 42].

Магнитно-резонансная томография обладает рядом преимуществ по сравнению с КТ, практически не уступая последней в чувствительности, специфичности и точности [16]. Способ может быть информативнее в диагностике нарушения целостности Вирсунгова протока, камней холедоха, а также таких поздних осложнений панкреонекроза, как внутренние панкреатические свищи, кровотечения из формирующихся псевдокист [47]. Исследование не сопровождается радиационной нагрузкой, выполнимо у пациентов, не переносящих йодсодержащие контрастные вещества. Метод позволяет на самых ранних стадиях верифицировать некроз, оценить его локализацию и распространенность, что имеет первостепенное значение в определении тяжести и прогноза заболевания [39, 68, 86, 95].

Заключение

В настоящее время не существует какого-либо одного метода, позволяющего однозначно выделить группу лиц с агрессивным, потенциально летальным течением ОП. Не исключено, что этому способствует чрезвычайная вариабельность развития данного заболевания, гетерогенность этой категории пациентов, различие этиологических факторов [5]. Вполне вероятно, что определенную роль в этом может играть генетический полиморфизм [4]. Варианты заболевания отличаются как в клинике, так и в эксперименте [5, 25]. Возможно, верификация различных патогенетических вариантов ОП и прогнозирование его осложнений и исходов потребует разных подходов как в лабораторной диагностике, так и в методах медицинской визуализации.

Тем не менее, на современном этапе существует весьма внушительный арсенал диагностических средств и методик, позволяющий выделить группу пациентов с тяжелым течением ОП. Среди них нет единственного универсального способа, однозначно определяющего во всех случаях, как будет развиваться патологический процесс в дальнейшем. Представляется рациональным использование всего комплекса диагностических мероприятий, каждое из которых в движении от простого к сложному будет отвечать на конкретный вопрос. В совокупности это позволит правильно оценить тяжесть заболевания и прогноз, избежав при этом шаблонного подхода. Решить данную задачу особенно сложно из-за предельно сжатых сроков обследования и необходимости сочетания ряда высокотехнологичных методов [34].

Известным противоречием является то, что информативность большинства методик максимальна к исходу вторых суток заболевания, в то время как эффективность интенсивной терапии с целью прерывания патологического процесса наивысшая в 1-2-е сутки [12, 18, 32]. Проблема ранней диагностики тяжелых форм ОП, а следовательно, и его эффективного лечения актуальна, и в настоящее время далека от разрешения [11, 30]. Необходимо продолжение фундаментальных научных изысканий, а также многоцентровых рандомизированных клинических исследований в данной области.

About the authors

Viktoriya Glebovna Firsova

City hospital № 35

Email: pv1610@mail.ru

Doctor of medical sciences, surgeon of the City hospital № 35, Nizhny Novgorod

Russian Federation, Republican street, 47, Nizhny Novgorod, Nizhny Novgorod region., 603089

Vladimir Vyacheslavovich Parshikov

Nizhny Novgorod State Medical Academy

Author for correspondence.
Email: pv1610@mail.ru

Doctor of medical sciences, professor of the Department of Hospital Surgery named after B.A.Koroleva of the Nizhny Novgorod State Medical Academy

Russian Federation, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, Nizhny Novgorod region., 603005

References

Supplementary files