Unresolved issues of treatment of the early phase of acute destructive pancreatitis

Full Text

Этиология
В настоящее время острый панкреатит составляет от 10 до 25 % от общего числа больных хирургического профиля и занимает третье место в структуре острых хирургических заболеваний после острого аппендицита и острого холецистита [5, 12, 17]. При этом отмечается постоянный рост деструктивных форм заболевания, которые составляют 20-44 % среди больных острым панкреатитом [19].
Несмотря на применение в лечении острого деструктивного панкреатита [ОДП] современных детоксикационных технологий, разработку новых методов хирургических вмешательств, совершенствование медикаментозной терапии, летальность, как в России, так и за рубежом остается неизменно высокой, достигая 20% при стерильном панкреонекрозе, а при инфицированных формах ОДП -60-80% ,что обуславливает высокую актуальность поиска новых лечебных подходов . [1, 4, 6, 7, 15].
В странах бывшего СНГ основной причиной острого панкреатита является алкогольно-алиментарная около 55%. В западных же странах основное количество панкреатитов имеют биллиарную этиологию и составляют около 40-50%, а панкреатит алкогольной этиологии занимает только второе место (20%). В остальном же панкреатиты другой этиологии (травматической, в том числе операционной или после ЭРХПГ, аутоиммунные процессы, сосудистая недостаточность, васкулиты, лекарственные препараты, инфекционные заболевания аллергические факторы), дисгормональные процессы, опухоли гепатопанкреатодуоденальной области) встречаются примерно с одинаковой частотой [26, 33, 39, 48].
Патогенез
В независимости от этиологических факторов повреждения поджелудочной железы, главенствующая роль в патогенезе острого панкреатита, в современной концепции его развития, отдается процессу аутолиза - процесса лежащего в основе ферментативной теории развития острого панкреатита.
Ферментная теория патогенеза острого панкреатита, согласно которой все морфологические, функциональные и клинические проявления болезни объясняются патологическим местным и общим воздействием ферментов поджелудочной железы. [7]
Острый деструктивный панкреатит имеет фазовое течение заболевания с двумя пиками летальности – ранней и поздней. После ранней фазы, обычно продолжающейся в течение первых двух недель, следует вторая – поздняя, которая может затягиваться на период от недель до месяцев [11].
Ранняя фаза, в свою очередь, подразделяется на два периода:
– Первая неделя заболевания. В этот период происходит формирование панкреонекроза различного объёма и развитие эндотоксикоза. Максимальный срок формирования некроза в поджелудочной железе составляет трое суток, после этого срока он в дальнейшем не прогрессирует
– Вторая неделя заболевания характеризуется реакцией организма на сформировавшиеся очаги некроза (как в поджелудочной железе, так и в парапанкреатической клетчатке). Клинической формой данной фазы является перипанкреатический инфильтрат.
Поздняя фаза (фаза секвестрации) начинается с 3-й недели заболевания, может длиться несколько месяцев. Секвестры в поджелудочной железе и в забрюшинной клетчатке обычно начинают формироваться с 14-х суток от начала заболевания.
Возможны два варианта течения этой фазы:
1) асептическая секвестрация – стерильный панкреонекроз, характеризуется образованием постнекротических кист поджелудочной железы;
2) септическая секвестрация – инфицирование некроза поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки с дальнейшим развитием гнойных осложнений [11].
Помимо фазового течения острого деструктивного панкреатита, можно выделить несколько компонентов в его клинической картине
Ферментативный перетонит
Ферментативный перитонит наблюдается у 1–5 % больных с острым панкреатитом и у 30–70 % пациентов с деструктивными его формами. При развитии гнойно-септических осложнений сопровождается летальностью до 80–95 % [9, 32]
Начинается с первых часов ОДП, скорость экссудации пропорциональна тяжести заболевания, максимальная экссудация приходится на 2-е сутки, и рассасывается к 4-5 суткам. Санация и дренирование брюшной полости, позволяют полностью контролировать этот компонент [3].
Выраженность ферментативного панкреатита зависит от степени деструкции поджелудочной железы. При отечной форме вначале экссудат определяется в сальниковой сумке, при прогрессировании деструкции в поджелудочной железе он распространяется на все отделы брюшной полости. Экссудат может иметь серозный, серозно-геморрагический или геморрагический характер, а при холецистопанкреатите он часто содержит желчные пигменты. Количество экссудата в брюшной полости и активность ферментов (трипсина, химотрипсина, липаз) максимальны в первые двое суток от начала болезни, а затем снижаются к 4-5 дню. В дальнейшем выпот, особенно при отечной форме острого панкреатита, может рассасываться. Ферментативный перитонит развивается двухфазно. Вначале жидкость скапливается в сальниковой сумке, откуда она попадает в брюшную полость, вызывает выраженный серозно-фибринозный перитонит, часто с рассеянными очагами жирового некроза. Микроскопически отмечаются дистрофические и некробиотические изменения в мезотелии, слущивание его, межклеточный отек, гемоциркуляторные расстройства, выпадение фибрина, стеатонекрозы пред- и забрюшинной клетчатки, сальника, связок и умеренная перифокальная лейкоцитарная инфильтрация. Основным морфологическим субстратом ферментативного перитонита являются перитонеальный экссудат, отек и гиперемия брюшины, субсерозные кровоизлияния, выпадение фибрина, очаги жирового некроза с перифокальной лейкоцитарной инфильтрацией.
Необходимость ранней эвакуации токсического экссудата из брюшной полости в современной литературе, не находит противников. Однако исследования последних лет все чаще констатируют возможность отказа от лапароскопической санации брюшной полости и выполнения эвакуации токсического экссудата посредством дренирования брюшной полости под УЗ-контролем. В настоящее время в большинстве хирургических клиник данная задача решается использованием эндовидеохирургической методики, что признано «золотым стандартом». Однако, несмотря на миниинвазивность метода, лапароскопическое вмешательство вследствие необходимости наложения пневмоперитонеума, проведение наркоза может иметь свои осложнения [13].
С другой стороны дренирование под УЗ-контролем имеет свои ограничения, а главное не решает дифференциально-диагностической задачи, что позволяет сделать лапароскопия. Учитывая все выше сказанное, роль дренирующих операций под УЗ-контролем в лечении острого панкреатита требует дополнительных крупных исследований для определения точных сформированных показаний, к этому минимально инвазивному, и сопоставимому по своей эффективности методу лечения ферментативного панкреатита.
Панкреанекроз
2) Панкреонекроз - максимальный срок его формирования составляет трое суток, после этого срока он в дальнейшем не прогрессирует. И в свою очередь при своевременно начатом лечении имеет высокую терапевтическую управляемость
В первой фазе течения острого деструктивного панкреатита, основным лечением является консервативная терапия, а хирургическое лечение показано пациентам с осложнениями хирургического профиля (деструктивный холецистит, желудочно-кишечное кровотечение, острая кишечная непроходимость и др.) [47]. Предпочтение должно отдаваться малоинвазивным методикам.
К настоящему моменту отсутствует медикаментозное лечение ОП с доказанной эффективностью [47]. Вот далеко не полный перечень лекарств, весьма популярный у российских врачей, которые не эффективны при лечении ОП: атропин, ингибиторы протеаз (апротинин, гордокс, контрикал), антисекреторные препараты, октреотид (синтетический аналог соматостатина), противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, антиоксиданты и т.п.
Основные компоненты консервативной терапии с точки зрения доказательной медицины включают:
а) Инфузионная терапия.
Адекватная инфузионная терапия является единственным методом лечения ОП, с которым связано снижение смертности в крупных исследованиях в течение последнего десятилетия. Инфузия, начатая в первые 24 часа заболевания, по мнению экспертов способна предотвратить повреждение поджелудочной железы за счет поддержания в ней минимально-достаточной микроциркуляции [29, 44].Минимальный оптимальный объем инфузии составляет 40 мл/кг массы тела и может достигать 4-6л за первые сутки. Главными целями инфузионной терапии являются восполнение дефицита жидкости, потерянной с рвотными массами и депонированной в петлях кишечника, поддержание среднего АД на уровне 70-80 мм рт. ст., ЧСС < 120 в минуту, темпа диуреза 0,5-1,0 мл/кг/ч, не допуская при этом снижения уровня Ht<35%. При этом объем инфузионной терапии должен соотносится с сопутствующей патологией, в том числе сердечно-сосудистой, и должен регулироваться индивидуально [30].
б) Анальгезия.
Адекватная анальгезия несомненно один из важнейших компонентов в лечении острого деструктивного панкреатита. Однако в настоящее время отсутствуют серьезные рандомизированные исследования, сравнивающие эффективность разных видов анальгетиков при ОП [45]. При этом в исследованиях на небольших группах пациентов предпочтение отдается НПВС по сравнению с наркотическими анальгетиками, которые при сопоставимом эффекте имеют большее количество осложнений и большую стоимость. Высокий интерес и большие перспективы представляет грудная эпидуральная аналгезия (ГЭА) при ОДП.
Согласно самому большому в России проспективному исследованию, включающему 220 человек опубликованному в 2015 г. в исследование включались больные с ОП, которым ГЭА была выполнена в первые 48 часов от начала заболевания [18]. В результате исследования авторы сделали выводы о том что, применение на ранних сроках заболевания комплексной интенсивной терапии с продленной эпидуральной блокадой в качестве компонента приводило к уменьшению частоты жизнеугрожающих осложнений и летальности. При этом остаются нерешенными следующие вопросы - где, в какие сроки от начала заболевания должен быть установлен эпидуральный катетер? Как долго он должен находиться в эпидуральном пространстве? Какой уровень блока требуется? Какой тип анестетиков следует использовать? [46]. Проводимое в настоящее время первое рандомизированное проспективное исследование EPIPAN (Epidural Analgesia for Pancreatitis), во Французском университете Clermont Ferrand с 2014 года может помочь определить роль ГЭА в лечении острого деструктивного панкреатита [25].
Неопределенной остается роль и такого простого метода обезболивания как выполнение различных новокаиновых блокад (круглой связки печени, ретропанкреатической клетчатки) [8].
Распространенный и активно изучаемый метод аналгезии в отечественной хирургии 70-80г.г. XX в., имеющий высокую эффективность, простоту выполнения, а при использовании современных методов навигации, таких как УЗ-контроль, и минимальное число осложнений так же требует углубленного изучения для определения его роли в лечении ранней фазы острого панкреатита. Особенно перспективным представляется сочетания новокаиновых блокад в сочетании с различными медикаментозными агентами, для местного воздействия на поджелудочную железу и парапанкреатическую клетчатку [10].
в) Антибиотикотерапия и антибиотикопрофилактика
Согласно метаанализу 14 рандомизированных клинических исследований , назначение антибиотиков с профилактической целью не показано [28, 43]. Назначение антибактериальной терапии может быть рекомендовано при клиническом подозрении на инфицирование панкреонекроза, а так же при явлениях внепанкреатической инфекции (холангит, катетер-инфекции, бактериемия, инфекции мочевыводящих путей, пневмонии) [36]. Препаратами выбора служат антибиотики имеющие высокую биодоступность в ткани поджелудочной железы к ним относятся: цефалоспорины III–IV поколений или фторхинолоны II–III поколений в сочетании с метронидазолом.
С другой стороны в 2015 г. G. Rada и J. Pena в 2015г. провели исследование, в которое вошли 18 систематических обзоров, включающих 19 проспективных рандомизированных исследований, с 1975г. по 2015г. По заключению исследователей назначение антибиотиков с профилактической целью может сократить смертность и продолжительность нахождения в стационаре [37].
Таким образом, вопрос применения антибактериальных препаратов, в I фазу ОДП остается дисскутабельным. А тот факт, что на сегодняшний день ведущим механизмом влияющим на исходы острого деструктивного панкреатита являются инфекционные осложнения, развитие которых обуславливает второй, наибольший, пик летальности в течении острого деструктивного панкреатита, делает профилактику инфекционных осложнений одним из ведущих вопросов неотложной панкреатологии.
г) Питание.
Основанием для применения энтерального питания настолько рано, насколько возможно, послужили исследования роли ЖКТ в развитии местных и системных осложнений ОП. Избыточная колонизация ЖКТ, нарушение барьерной функции кишечника могут быть причинами развития инфекционных осложнений, а высвобождение эндотоксинов может поддерживать продукцию медиаторов воспаления и прогрессирование органной недостаточности [20]. Опубликованный в 2004 г. мета-анализ 6 рандомизированных и контролируемых исследований установил, что на фоне применения ЭП, вводимого в назоинтестинальный зонд, снижается общее число инфекционных осложнений, частота хирургических вмешательств и длительность госпитализации [31]. Во многих работах так же отмечается снижение финансовых затрат при использовании ЭП. В систематическом обзоре M. Petrov et al. 2009 проанализировано 11 исследований, и обнаружено, что раннее начало ЭП (в течение 48 ч после поступления) более эффективно, чем ПП и отсроченное назначение ЭП [35]. Однако исследования, освещающие сравнение и возможность применение раннего ЭП через назогастральный зонд, практически отсутствуют. А оптимальный состав энтерального питания, его объем и режимы введения остаются не решенными вопросами.
Инфильтративный парапанкреатит
3)Острый инфильтративный парапанкреатит является наиболее тяжелым компонентом острого деструктивного панкреатита и представляет собой патологический процесс, охватывающий забрюшинную парапанкреатическую клетчатку. Поражение парапанкреатической клетчатки является компонентом местного патологического процесса при тяжёлых формах острого деструктивного панкреатита [16, 27]. Острый парапанкреатит встречается в двух основных клинических формах - ферментативный парапанкреатит и при присоединении инфекционных осложнений гнойно-некротический парапанкреатит [2]. Ранняя летальность при деструктивных формах панкреатита, даже при удачной терапии «обрыва» обусловлена не купированным парапанкреатитом, и связана с объемом пораженной парапанкреатической клетчатки. Так как ферментативный парапанкреатит является самостоятельным источником эндогенной интоксикации, с плохим терапевтическим контролем. Трудности консервативной терапии ферментативного парапанкреатита обусловлены лимфо-артерио-венозным блоком парапанкреатической клетчатки, за счет спазма и микротромбозов сосудов различного типа под действием факторов агрессии панкреатического секрета. Смертность во второй фазе течения острого деструктивного панкреатита связана гнойно-некротическими осложнениями и их объемом. В свою очередь объем этих изменений зависит от успешности терапевтического контроля и регресса ферментативного парапанкреатита [16].
Несмотря на важнейшую роль парапанкреатита в течении острого деструктивного панкреатита, следует признать что в современной панкреатологии патогенетические методы его лечения резко ограничены.
К методам лечения инфильтративного парапанкреатита и профилакти его гнойно-некротической эволюции следует отнести применение антибактериальных препаратов и раннее энтеральное питание. Так же перспективными направлениями в лечении этого компонента острого деструктивного панкреатита представляется:
а) Иммуннотропная терапия.
Исследование иммунологии острого панкреатита находится на своей заре, но уже в настоящее время выявлено угнетение как клеточного, так и гуморального иммунитета в течении этого заболевания . В самом начале острого панкреатита на стадии панкреатической колики может быть только временная стрессовая реакция в виде снижения клеточных факторов иммунитета. Гуморальных проявлений иммунной агрессии еще нет, антитела к ткани поджелудочной железы выявляются только у тех пациентов, которые ранее перенесли приступ острого панкреатита. На этом этапе целесообразно использовать препараты, приготовленные на основе пептидов, выделенных из тимуса, — тималина или тактивина. Более эффективным иммунокорригирующих действием обладают синтетические аналоги естественных гормонов тимуса — тимоген и иммунофан. Препараты иммуномодуляторы и иммунокорректоры такие как ронколейкин усиливает иммунорезистентность, стимулируя пролиферативную активность клеток ПМЯЛ. При развитии иммунодефицита на поздних стадиях острого панкреатита следует начинать с пассивной иммунотерапии применением нормальных иммуноглобулинов человека. Переливание гипериммунной плазмы без учета такого соответствия мало чем отличается от результатов переливания обычной свежезамороженной донорской плазмы, но при этом резко возрастает стоимость такой трансфузии. В современных условиях развитие иммунотерапии острого панкреатита реализуется внутривенным введением препаратов иммуноглобулинов. Из этих препаратов наиболее эффективным оказался пентаглобин Biotest, который представляет собой препарат человеческих иммуноглобулинов, обогащенный IgM. Однако в современной литературе не существует исследований его эффективности в лечении ОДП и профилактической эффективности.
б) Локальное введение препаратов.
Учитывая циркуляционную изолированность парапанкреатической клетчатки вследствие тромбоза микроциркуляторного русла и выраженного лимфостаза перспективным представляется непосредственное введение препаратов в зону парапанкреатита (источник из мелатонина), а УЗ-навигация позволяет верифицировать попадание препарата в заданную зону и минимизировать осложнения [34]. К примеру, исследования антиферментных препаратов в экспериментальных моделях показывает их высокую антипротеазную активность, при этом применение этой группы препаратов в клинических испытаниях при внутривенном введении оказывается не эффективной, за счет быстрой инактивации и минимальной тканевой биодоступности [21, 23, 38, 40, 41, 42]. При анализе современных источников литературы отсутствуют исследования оценивающие эффективность, безопасность, и обоснованность применения локальной медикаментозной терапии инфильтративного парапанкреатита.
При этом локальная медикаментозная терапия в сочетании с рациональной иммунотерапией представляется высоко перспективным методом лечения ОДП.

About the authors

Dmitrii Viktorovich Kulikov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: ello4ka_08@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4126-2886

full-time graduate student of the Department of General surgery

Russian Federation, L'va Tolstogo str. 6-8б Saint Petersburg, Russia, 197022

Andrey Yurievich Korolkov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
 

Email: korolkov.a@mail.ru

M.D., head of the Department of surgery of the research Institute of surgery and emergency medicine

Russian Federation, L'va Tolstogo str. 6-8б Saint Petersburg, Russia, 197022

Victor Petrovich Morozov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
 

Email: morozov.vp@mail.ru

M.D., head of the Department of General surgery

Russian Federation, L'va Tolstogo str. 6-8б Saint Petersburg, Russia, 197022    

Alexey Alexandrovich Vaganov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
 

Email: wellex07@gmail.com

assistant of the Department of General surgery

Russian Federation, L'va Tolstogo str. 6-8б Saint Petersburg, Russia, 197022

References

Supplementary files