Immune Diagnostics and Immunotherapy of Burn Sepsis

Full Text

Обширные ожоги являются тяжелой травмой, которая, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно приводит более чем к 180 тысячам смертей во всем мире [1]. В Российской Федерации ежегодно регистрируется не менее 240 тысяч пациентов с термическими ожогами, при этом госпитализируются около 43-45 тысяч, в том числе с обширными ожогами, требующие оказания специализированной, высокотехнологичной медицинской помощи [2].
Несмотря на современные достижения медицины, по-прежнему, основной причиной высокой смертности у тяжелообожженных остаются сепсис и другие инфекционные осложнения. Показатели смертности от сепсиса у взрослых пациентов по разным данным составляют 50-84% [3, 4, 5]. В ряде ожоговых центров мира до настоящего времени 80-85% случаев гибели пациентов, получивших обширные термические травмы, обусловлены именно сепсисом. Сепсис и инфекционные осложнения не только являются основными факторами неудовлетворительных результатов лечения и высокой летальности, но и способствуют более длительному пребыванию пациентов в стационаре, увеличивая экономические затраты на лечение данной категории больных [1].
За последние годы были предприняты огромные усилия по разработке стратегии ранней диагностики и стандартов своевременного лечения сепсиса. [6, 7, 8]. Согласно новым международным консенсусным положениям по сепсису и септическому шоку (Сепсис-3), сепсис был определен как «опасная для жизни дисфункция органов, вызванная нерегулируемой реакцией хозяина на инфекционное воспаление» [9, 10, 11].
Однако существует постоянная потребность в пересмотрах и обновлениях определений, руководств и рекомендаций по улучшению диагностики и лечению сепсиса, поскольку показатели выживаемости пациентов существенно не меняются [12]. В настоящее время не существует единого валидированного диагностического теста на сепсис, и идентификация сепсиса основывается на использовании комбинированных клинических и лабораторных критериев [9].
Кроме того, большинство крупных клинических исследований по сепсису исключили ожоговых пациентов. Основная причина исключения состоит в том, что ожоговая травма изменяет целостность кожи - основного барьера инфекционной инвазии патогенов, находящихся в окружающей среде. Таким образом, риск инфекции и сепсиса у ожоговых пациентов сохраняется до тех пор, пока раны остаются открытыми. Помимо этого, у пациентов с обширными ожогами развивается глубокая гиперметаболическая реакция, которая сохраняется в течение месяцев и при системной воспалительной реакции может вызывать полиорганную дисфункцию [13]. Кроме того, последующее состояние системного воспаления и вызванной ожогом иммуносупрессии сопровождается еще большей восприимчивостью организма к развитию инвазивной раневой инфекции и сепсису [14, 15].
Иммунопатогенез сепсиса
Сепсис оказывает глубокое влияние на иммунную систему. В прошлом сепсис иммунологически описывался как двухэтапный последовательный процесс. Первоначальный провоспалительный ответ, где преобладают врожденные механизмы иммунного ответа, приводил к синдрому системного воспалительного ответа (SIRS), c последовательным развитием синдрома компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS), с нарушением адаптивного иммунного ответа и переходом в иммуносупрессивное состояние, что способствовало утяжелению инфекционного процесса и полиорганной недостаточности [16-19].
Многоцентровое исследование, в котором оценивали экспрессию генов у пациентов с сепсисом, поставило под сомнение двухфазность провоспалительного и противовоспалительного процесса при сепсисе. Это исследование продемонстрировало одновременную активацию как про-, так и противовоспалительных генов, что было описано как «геномный шторм» и нередко преобладание гипервоспалительного ответа способствовало развитию синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) [20].
Другая группа исследователей согласилась с одновременной про- и противовоспалительной реакцией организма при сепсисе, но отметила, что существуют исследования, где доминантная иммуносупрессия связана с развитием органной дисфункции [21, 22, 23, 24]. Группа ученых из Университета Флориды назвала хроническое состояние, которое сохраняется при длительном сепсисе, как «синдром стойкого воспаления-иммуносупрессии и катаболизма (PICS)» [25]. Этот термин соответствует истощению и «повторному» сепсису и, вероятно, не имеет значения, являются ли поздние последствия сепсиса провоспалительным процессом или иммуносупрессией. Можно предположить, что оба пути способствуют развитию септических осложнений.
На современном этапе представлений о патогенезе развития сепсиса, совершенно очевидно, что одна из ключевых ролей принадлежит иммунным нарушениям. В первую очередь, при любом повреждении тканей, в том числе при ожоговой травме, задействуются механизмы врожденного иммунитета, включающего, в том числе, рецепторы распознавания патогенных микроорганизмов на фагоцитарных клетках и адаптивного иммунитета, состоящего из системы лимфоидных клеток и антител [26, 27, 28].
Известно, что индукторами или сигналами инициации воспалительного ответа являются молекулы, высвобождаемые из бактерий и вирусов (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны - PAMP), или из поврежденных клеток (молекулярные паттерны, связанные с повреждением - DAMP). Классическими PAMP являются липополисахарид из клеточных стенок грамотрицательных бактерий, вирусная ДНК или РНК и др. При повреждении клеток, в том числе при ожоговой травме, высвобождаются митохондрии, белки теплового шока и другие модифицированные белковые молекулы, относящиеся к DAMP, которые также инициируют воспалительный ответ. К клеточным рецепторам распознавания относятся также Тоll-подобные рецепторы, которые являются важным компонентом клеток врожденной иммунной системы (моноциты, незрелые дендритные клетки и др.). Когда индукторы связываются с рецептором, внутриклеточная сигнализация инициируется множеством путей, ведущих к экспрессии генов, чтобы продуцировать медиаторы, которые используются для клеточной сигнализации между клетками иммунной системы. Классическими медиаторами являются провоспалительные цитокины, в основном такие, как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин-1 (IL-1) и интерлейкин-6 (IL-6), на высвобождение которых реагируют клетки, ткани и органы. Как только повреждение достигает определенного порогового уровня, например, после ожога 15% и более общей площади тела, массивный пул («шторм») цитокинов может попадать в системную циркуляцию локализоваться в мозге. В свою очередь, гипофиз сигнализирует о высвобождении катехоламинов и глюкокортикоидов из надпочечников, что вызывает гипертермию, тахикардию, тахипноэ и увеличение скорости обмена веществ и метаболизма в целом. Термином для этого общего состояния организма является синдром системного воспалительного ответа (SIRS). Кроме того, цитокины инициируют капиллярную утечку, в том числе за счет взаимодействия с внутрипросветными рецепторами на эндотелиальных клетках большинства капиллярных сосудистых пластов [29, 30].
Наблюдается переход в состояние прокоагуляции, что, наряду с повреждением капилляров, усиливает адгезию тромбоцитов и потребление факторов коагуляции. Существенно, что одним из самых ранних признаков сепсиса является снижение количества тромбоцитов, а потребление факторов свертывания крови и тромбоцитов может вызвать диссеминированную внутрисосудистую коагулопатию - ДВС-синдром [31]. В ответ на гипоксию клетки вырабатывают оксид азота (NO), что способствует общему снижению системного сосудистого сопротивления, которое обычно наблюдается при сепсисе. Печень перенаправляет свою энергию для синтеза белков острой фазы, с возрастанием содержания С-реактивного белка. Недостаточная перфузия, в конечном итоге, сказывается на работе органов, повышается уровень молочной кислоты - лактата, который оказывается еще одним ранним признаком сепсиса. Если в почечных канальцах наблюдается слабый кровоток, в связи с токсическими молекулами, у пациента развивается острая почечная недостаточность, с нарастанием креатинина и мочевины крови. Подобное повреждение печени вызывает увеличение сывороточных печеночных ферментов и билирубина [32].
Таким образом, синдром полиорганной недостаточности является прямым ответом на иммунные нарушения при сепсисе. В этой связи, актуальным становится разработка ранних надежных диагностических и прогностических критериев риска развития сепсиса и инфекционных осложнений еще до начала развития полиорганных нарушений для проведения своевременной комплексной терапии и хирургического лечения у тяжелообожженных больных.
Стратегия ранней диагностики ожогового сепсиса
Своевременная диагностика и незамедлительное лечение ожогового сепсиса являются ключевыми элементами для увеличения шансов на благоприятные исходы в популяции, подверженной риску инфекционных осложнений [33, 34, 35]. Большой международной группой ученых и клиницистов, в рамках международной кампании «Выживание при сепсисе», была разработана обновленная стратегия раннего лечения всех аспектов сепсиса и показано, что чем раньше происходит выявление и лечение сепсиса, тем отмечаются лучше результаты [8]. Разумеется, что без правильного представления об этиологии и патогенезе ожоговой болезни нельзя осуществить раннюю надежную диагностику и лечение ее самого грозного осложнения - сепсиса. Известно, что у всех пациентов с ожогами более 20% поверхности тела будут наблюдаться постоянные эпизоды системной воспалительной реакции, которые могут сохраняться в течение нескольких месяцев, пока ожоговые раны не будут полностью закрыты [36]. Кроме того, пациентам с ожогами обычно требуются долгосрочные инвазивные процедуры, центральные и мочевые катетеры, интубация трахеи др. До тех пор, пока присутствуют эти инвазивные устройства, риски развития нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ, инфекции мочевыводящих путей существенно возрастают. У ожогового пациента чаще происходит колонизация множественными устойчивыми микроорганизмами, в том числе возбудителями грибковых и вирусных инфекций. Эти пациенты нуждаются в постоянном мониторинге на предмет изменений лабораторных параметров, отражающих тяжесть полиорганных нарушений и маркеров воспалительно-инфекционного процесса, спутанности сознания, гипертермии, увеличения потребности в жидкости, усиления респираторной поддержки, изменений со стороны ожоговых ран и т.д. [12].
Согласно экспертам Американской ассоциации по ожогам, развитие сепсиса у ожоговых больных определено при наличии трех или более следующих критериев:
- температура > 39 ° C или < 36,5°C;
- прогрессирующая тахикардия > 110 ударов в минуту;
- прогрессирующие тахипноэ > 25 вдохов в минуту или минутная вентиляция > 12 л/мин.;
- тромбоцитопения < 100 000/мкл (исследование не применяется до 3 дней после ожога)
- гипергликемия при отсутствии ранее существовавшего сахарного диабета (уровень глюкозы в плазме > 200 мг/дл или внутривенное введение инсулина > 7 единиц/час в/в, значительная резистентность к инсулину (увеличение потребности в инсулине > 25% в течение 24 часов);
- невозможность продолжать энтеральное питание > 24 ч (вздутие живота, непереносимость энтерального питания, неконтролируемая диарея > 2500 мл / день);
- задокументированная инфекция определена как культурально-положительная инфекция или установлен источник патологической ткани, или клинический ответ на противомикробные препараты [36].
Клинико-лабораторная диагностика ожогового сепсиса в НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского проводится по разработанным критериям:
- внезапное ухудшение общего состояния больного, не соответствующее стадии развития заболевания и характеру течения раневого процесса;
- высокая лихорадка (постоянная или гектическая с ознобами);
- расхождение значений температуры тела и пульса;
- прогрессирующее ухудшение общего состояния, несмотря на активное лечение, нарушение гемодинамики, развитие почечной и печеночной недостаточности;
- ухудшение состояния ожоговой раны с появлением вторичных некрозов, атрофичных грануляций;
- прогрессирование анемии (Нв ≤ 90 ЕД);
- лимфопения < 109 клеток\л, нейтрофилез, сдвиг формулы крови влево;
- возрастание СОЭ > 60 мм\час;
- бактериальная обсемененность ожоговых ран выше критических величин;
- выделение микробов в составе ассоциации ≥4-5 микроорганизмов;
- стойкая бактериемия, выявление ассоциации микроорганизмов в гемокультуре;
- признаки иммуносупрессии - дефицит фагоцитоза, Т- и В-лимфоцитов, IgG, повышение или снижение спонтанной хемилюминесценции [37].
В первую очередь учитываются клинические признаки и такие лабораторные изменения, как стойкая, не поддающаяся коррекции анемия, лимфопения, увеличение СОЭ, положительные посевы крови в динамике [38].
Клинически трудно идентифицировать пациентов, у которых развивается сепсис, поскольку подавляющая системная воспалительная реакция, вызванная ожоговой травмой, имитирует клинико-лабораторные признаки и симптомы сепсиса. На сегодняшний день нет четких диагностических тестов и прогнозных формул, которые могли бы надежно предсказать возникновение сепсиса и инфекций у пациентов с тяжелой ожоговой травмой.
Основной причиной тяжести больных с ожогами являются обширные, глубокие ожоговые раны, приводящие к интоксикации, истощению и чрезвычайно высокому риску развития инвазивной раневой инфекции и гнойно-септических осложнений, сопровождающиеся нарушениями между иммунными механизмами и микробными факторами, что особенно выражено при тяжелой ожоговой травме [39].
Иммунная система организма является именно той системой, которая предохраняет и защищает организм главным образом от инфекционных заболеваний. Поэтому, именно разработка стратегии ранней иммунодиагностики и прогноза сепсиса, где в основу должны быть включены количественные иммунные маркеры, отражающие механизмы патогенеза про- и противовоспалительного ответа, и вовлечения всех звеньев иммунной системы (клеточного, гуморального, фагоцитарного и др.) при сепсисе, позволит улучшить результаты лечения и, возможно, предотвратить развитие сепсиса у больных тяжелой ожоговой травмой [40].
Современные подходы иммунодиагностики
и прогноза сепсиса
В настоящее время, в литературе описаны многочисленные маркеры сепсиса, которые в основном представляют собой мономаркеры септического процесса. По всей видимости, данный подход не является оптимальным в данном вопросе, поскольку вышеприведенные данные свидетельствуют о развитии в основном иммунных нарушений в организме ожоговых больных, затрагивающих различные иммунные звенья, при этои рядом исследователей активно разрабатываются иммунные методы диагностики и прогноза генерализации и септических осложнений на основе панелей биомаркеров.
Так, доктор Шапиро с соавторами отказался от использования только одного биомаркера для диагностики и прогноза сепсиса. В проспективном многоцентровом исследовании на 971 пациенте исследователями был проведен анализ панели биомаркеров для прогнозирования органной дисфункции, шока и госпитальной смертности у пациентов с подозрением на сепсис. Оценивали следующие биомаркеры: D-димер, МИФ, протеин С, СРП, растворимый рецептор ИЛ-1β-Р, желатиназный липокалин нейтрофилов, ФНО, пептидогликан-узнающий протеин, мозговой натрийуретический пептид. Существенно, что оптимальной 3-х маркерной панелью оказались липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов, протеин С и антагонист рецептора интерлейкина−1. С помощью совокупного анализа данных маркеров можно было прогнозировать развитие тяжелого сепсиса и летальности за 72 часа [41].
Также считают и другие исследователи, которые использовали панели иммунных маркеров для прогнозирования септических осложнений, в отличие от манипулирования только каким-либо одним параметром [42, 43].
Поиски «септических» маркеров у ожоговых больных интенсивно продолжаются на протяжении многих десятков лет.
В НМИЦ хирургии им. А.В.Вишневского исследования иммунного статуса обожженных проводились с конца 80-х годов прошлого столетия. По определению Колкера И.И. ожоговая болезнь рассматривалась прежде всего как заболевание с «вторичной (приобретенной) иммунной недостаточностью, при котором особенно подавлены клеточные механизмы защиты» [44]. Так, у обожженных выявлены морфологические и структурные нарушения периферических макрофагов и нейтрофилов, сопровождающиеся нарушением их защитных функций [45, 46, 47], подавление гиперчувствительности замедленного типа [48]. Было показано, что ожоговая травма вызывала нарушение факторов неспецифической резистентности организма, абсолютный Т-клеточный дефицит и относительный дефицит гуморального иммунитета у пострадавших с глубокими ожогами IIIБ-IV степеней с различной площадью поражения [37, 49].
Также были выделены адаптивные и дезадаптивные реакции на основе результатов цитокинового статуса и митохондриальной индукции апоптоза, продемонстрировано угнетение Тh1 иммунного ответа и преждевременное формирование Th2 ответа у пострадавших с обширными ожогами [50, 51].
Другие исследователи также указывали на разнонаправленные изменения фактически всех звеньев иммунной системы у тяжелообожженных. По данным Пивоваровой Л.П. и соавторов, иммунный анализ крови 35 пострадавших с тяжелой термической травмой выявил у всех пациентов уже в момент поступления в ожоговый центр снижение содержания лимфоцитов за счёт зрелых Т-лимфоцитов. Причём более всего снижалось число лимфоцитов с экспрессией рецепторов ИЛ-2; основное число лимфоцитов с экспрессией HLA-антигенов I и II классов в общем не менялось, хотя нарастало содержание клеток с экспрессией адгезионных молекул и кислородный метаболизм фагоцитов. Эти изменения нарастали к 3-им суткам после ожоговой травмы с развитием дефицита В-лимфоцитов и гипериммуноглобулинемией IgA, тогда как уровень IgG и IgM существенно не менялся, отмечалась положительная динамика количественного содержания лимфоцитов с экспрессией рецепторов ИЛ-2 и интегринов Mac-1, что можно было рассматривать как тенденцию к восстановлению механизмов межклеточного взаимодействия и активации иммунной системы по Тх-1 клеточному типу [52].
С широким внедрением в клиническую практику высокоточных и современных методов исследования иммунного статуса, прежде всего проточной цитометрии, возникла возможность изучать не только количественные параметры иммунного статуса, но и исследовать функциональные особенности взаимодействия иммунокомпетентных клеток, основываясь на фундаментальных данных клинической иммунологии, этиологии и патогенеза иммунных нарушений при ожогах и развитии септических осложнений.
Изучена кинетика у ожоговых больных малоизвестных ранее фенотипических маркеров иммунных клеток, что дает возможность подойти к поиску новых ключевых механизмов иммунопатологии ожоговой болезни и её осложнений [53].
Показана актуальность анализа клеток с экспрессией L-селектина (CD 62L), участвующих в транслокации лейкоцитов из крови в лимфоидную ткань, где они взаимодействуют с антигеном. Интегриновые и адгезионные молекулы (CD11b, CD54) – это большое семейство молекул клеточной поверхности большинства типов клеток, которые опосредуют межклеточные взаимодействия с их микроокружением и обеспечивают адгезию нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов к эндотелию. Независимо от стадии ожоговой болезни, отмечено достоверное возрастание лимфоидных и гранулоцитарных клеток с экспрессией CD54+ (лиганд ICAM-1 для интегрина LFA-1) у тяжелообоженных, тогда как изменение моноцитарных клеток с экспрессией CD54+, напротив, происходило в сторону дефицита, что может свидетельствовать о повышении локальной миграции и аккумуляции лимфоидных и гранулоцитарных клеток в очаги ожогового поражения с формированием местного иммунитета. При развитии воспалительно-деструктивного процесса в ожоговых ранах обнаружено достоверное возрастание моноцитов с экспрессией нейтральных адгезионных молекул NCAM-1 (СD56+). Дефицит гранулоцитов с экспрессией рецепторов для эндотоксина и липополисахарида (CD14+), в сочетании с изменением ряда маркеров врожденного иммунитета, отражал подавление утилизации бактериальных продуктов нейтрофилами, с возрастанием их токсического повреждения и индексов эндогенной интоксикации (ЛИИ), с микробным или аутоиммунным компонентом, особенно при наличии полирезистентной инвазивной раневой инфекции. При развитии глубокого дефицита естественных Т-киллерных лимфоцитов (CD3+CD56+), которые участвуют не только в цитолизе инфицированных клеток организма, но и регулируют иммуносупрессорные реакции, нередко происходило нарушение индексов иммунорегуляции, что не исключало развитие аутоиммунного процесса в организме. Кроме того, длительно сохранялся глубокий дефицит субпопуляций естественных регуляторных и эффекторных НК-клеток, синтезирующих цитокины с разнонаправленными киллерными свойствами и цитотоксическим действием. У пациентов с площадью ожогов более 50% поверхности тела выявлено возрастание гранулоцитов с экспрессией аналогов рецепторов семейства ФНО (CD40+) при дефиците аналогичных лимфоидных клеток с возможной индукцией спонтанного апоптоза В-лимфоцитов, что отражалось на снижении их количества с развитием гипоиммуноглобулинемии, преимущественно на уровне IgG и реже IgM. Изменения оказывались значительно более выраженными у тяжелообожженных с сепсисом, преимущественно в сочетании с токсическим повреждением нейтрофилов, тяжелой эндогенной интоксикацией с микробным компонентом, на фоне выраженного лейкоцитоза со сдвигом формулы крови влево, появлением миелоцитов и юных форм нейтрофилов. При развитии сепсиса параллельно резко возрастал уровень гранулоцитов с экспрессией рецептора FcγRI (СD64+ Гр), обладающего высоким аффинитетом (сродством) для IgG [53, 54, 55, 56, 57].
На протяжении последних лет в НМИЦ хирургии им. А.В.Вишневского проводилась научно-исследовательская работа по иммунодиагностике, иммунопрофилактике и лечению септических осложнений у больных с тяжелой ожоговой травмой [40, 56, 58, 59, 60].
В процессе иммунного обследования более 200 ожоговых больных использовался комплексный анализ иммунного статуса, включающий фенотипический анализ на трех типах клеток (лимфоциты, гранулоциты, моноциты), оценку гуморального иммунного звена на уровне основных классов иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, а также кислородного метаболизма фагоцитов. Впервые, на основе статистического анализа полученных результатов, дополнительно к клинико-лабораторным данным удалось отобрать ряд ключевых высокоинформативных маркеров, используемых для иммунной формулы диагностики сепсиса при ожогах, обладающей 95% специфичностью и возможностью прогнозировать сепсис за несколько дней до постановки диагноза по клиническим данным.
Иммунная формула диагностики сепсиса при ожоговой болезни [61]:
Лимфоциты (< 9,3 %) ↓↓
Индекс эндогенной интоксикации (> 4 ЕД) ↑↑
Естественные киллеры (< 5 %) ↓↓
CD64+ гранулоциты (90 - 100 %) ↑↑
HLA-DR+ моноциты (< 50%) ↓↓
Палочко-ядерные нейтрофилы (> 21%) ↑↑
IgG (< 6 г\л) ↓↓
Иммунный анализ позволяет не только обеспечить раннюю высокоточную диагностику септических осложнений, но и выявлять наиболее поврежденные звенья иммунной системы для последующей адресной своевременной иммунокоррекции в комплексном лечении тяжелообожженных.
Принципы иммунокоррекции
у тяжелообожженных
Лечение пострадавших от ожогов – это комплексный, непрерывный и последовательный многоэтапный процесс, направленный на восстановление кожных покровов, профилактику и лечение осложнений. Успешное лечение больных с обширными и глубокими ожогами возможно только на основе своевременной, адекватной тяжести травмы и состояния больного, комплексной терапии ожоговой болезни на всем ее протяжении [62].
Основой современной концепции комплексного лечения ожогов является активная хирургическая тактика, направленная на этапное удаление некротизированных тканей и восстановление целостности кожного покрова, с использованием современных раневых покрытий, медикаментозного лечения ожоговых ран и кожной пластики для закрытия ран. Рациональное местное лечение необходимо для предупреждения и купирования общих симптомов ожоговой болезни [63].
Специализированное комплексное лечение пострадавших с обширными ожогами требует проведения интенсивной инфузионной терапии с применением противоожоговых (флюидизирующих) кроватей, антибактериальной и нутритивной терапии, поликомпонентной фармакотерапии, респираторной поддержки и экстракорпорального воздействия на кровь с применением аппаратов ультрагемофильтрации и плазмафереза по показаниям, использование эндоскопического оборудования для диагностики и лечения. Указанные методы системной терапии ожоговой болезни, по сути, направлены на компенсацию нарушенных или утраченных функции, обеспечивая наиболее благоприятный фон в пред- и послеоперационном периодах, предупреждая или устраняя возникшие осложнения ожоговой болезни [57].
Одним из ключевых направлений комплексного лечения тяжелообожженных является внедрение и широкое применение современных методов иммунодиагностики, иммунопрофилактики и иммунотерапии.
Согласно клиническим рекомендациям РФ «Ожоги термические и химические. Ожоги солнечные. Ожоги дыхательных путей» в разделах, относящихся к иммунодиагностике и иммунокоррекции, указано:
1) рекомендовано пациенту с обширным ожогом и/или тяжелой ингаляционной травмой при наличии возможности проводить исследование иммунного статуса при смешанном иммунодефиците для его диагностики и необходимости в проведении иммунозаместительной терапии;
2) рекомендовано применение иммуноглобулинов нормальных человеческих для в/в введения у пациентов с обширными ожогами с иммунозаместительной целью при лабораторном подтверждении иммунодефицита;
3) рекомендовано использовать иммуноглобулины нормальные человеческие для в/в введения у взрослых с сепсисом или септическим шоком;
4) не рекомендуется применение препаратов иммуностимуляторов у пострадавших от ожогов [64].
Проблема иммунокоррегирующей терапии у тяжелообожженных остается чрезвычайно актуальной, дискутабельной и до конца не решенной.
Среди наиболее изученных и широко используемых препаратов с доказанной эффективностью для лечения и профилактики различных иммунодефицитных, воспалительных, инфекционных и аутоиммунных заболеваний наибольший интерес представляют препараты человеческого нормального иммуноглобулина для внутривенного введения. Различные препараты внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) не являются идентичными между собой по составу основного компонента поликлонального, полиспецифичного IgG (90-98% в зависимости от препарата) и целостности его Fc-фрагмента, содержат различные концентрации IgA, IgM, субклассов IgG и минорных компонентов (растворимые клеточные рецепторы, цитокины и их антагонисты, молекулы главного комплекса гистосовместимости, молекулярные компоненты Fcγ-фрагментов и др.), которые во многом обеспечивают иммуномодулирующее действие ВВИГ [65, 66, 67].
Целесообразность использования иммуноглобулина в комплексной терапии у тяжелообожженных связана с его возможностью не только восстанавливать вторичный иммунодефицит основного компонента IgG, но и восполнять широкий спектр опсонизирующих и нейтрализующих антител против различных возбудителей (более 100 типов в человеческих иммуноглобулинах), ограничивать избыточное действие провоспалительных цитокинов, связывать и ускорять выведение эндотоксинов, суперантигенов и аутоиммунных компонентов, предотвращать комплемент-опосредованное повреждение тканей, нивелировать анергию и, тем самым, снижать риск инфекционных осложнений ожоговой болезни [68, 69, 70, 71, 72]. Однако до настоящего времени четкие алгоритмы применения ВВИГ для коррекции иммунного статуса при ожоговой болезни, профилактики и лечения инфекционно-септических осложнений у тяжелообожженных не разработаны. В большинстве проведенных исследований не проводилась надлежащая комплексная оценка иммунного статуса и нельзя исключить, что многие пациенты с предсуществующими клеточными или фагоцитарными нарушениями, которые нуждались в других формах иммунотерапии, обоснованно получали препарат ВВИГ.
Именно своевременная адресная «персонифицированная» иммунотропная терапия направлена на восстановление поврежденных мишеней иммунного статуса и может служить дополнительным инструментом в принятии решения о тактике лечебно-диагностических мероприятий у тяжелообожженных, позволяет незамедлительно «сообщить» о лечебной эффективности этих мероприятий и тенденции в изменении состояния пациента.
В качестве основного препарата для иммунозаместительной терапии у тяжелообожженных был использован отечественный высокоочищенный и биологически активный ВВИГ иммуноглобулин «Габриглобин-IgG», который показал себя высокоэффективным и безопасным при различных иммунодефицитных и инфекционно-септических состояниях [73, 74].
На основе комплексного анализа иммунного статуса в проспективном контролируемом исследовании нами проведена оценка клинико-иммунологической эффективности иммунокоррегирующей терапии габриглобином у 50 пациентов с ожоговой болезнью и разработан персонифицированный алгоритм применения ВВИГ для профилактики и лечения инфекционно-септических осложнений ожоговой болезни. Для профилактики сепсиса препарат назначали по 50 мл один раз в сутки в течение 5 дней, для лечения сепсиса по 50 мл один раз в сутки 10 дней. В обоих случаях получены положительные клинико-иммунологические результаты с общей эффективностью в группе профилактики сепсиса - 72% (без габриглобина - 37%), в группе лечения - 79% (без габриглобина - 32%). Положительные результаты выражались в полном восстановлении дефицита IgG и ключевых иммунных показателей: общих лимфоцитов, В-клеток и Т-лимфоцитов, естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов. Происходило достоверное снижение индексов эндогенной интоксикации (ЛИИ, ИСЛК, ИС) и маркеров иммунной гиперактивации – клетки с экспрессией CD64+, CD70+, HLA-DR+, оксидативный стресс фагоцитов, улучшение или полное нивелирование основных клинико-лабораторных критериев сепсиса [75, 76].
Необходимо отметить, что в повседневной практике, на основании вышеизложенного алгоритма иммунологического обследования, с высокой эффективностью мы используем и другие отечественные препараты ВВИГ (Иммуновенин, Имбиоглобулин и др.), в т. ч. применяя различные режимы и дозы введения препаратов, в зависимости от тяжести ожоговой травмы, состояния иммунной системы и наличия осложнений ожоговой болезни.
Используя персонифицированный подход в выборе и тактике иммунокорригирующей терапии, удается наиболее эффективно использовать ВВИГ для комплексного лечения последствий ожоговой травмы у тяжелообожженных пациентов.
Так, у 20 тяжелообожженных пациентов наиболее выраженные положительные изменения клинико-лабораторных и иммунных параметров отмечены при использовании ВВИГ в более высоких разовых дозах (0,2-0,4 г/кг), рассчитанных на массу тела больного, особенно после проведения курсового лечения в виде продленных инфузий 3-5 дней подряд при условии своевременного начала иммунозаместительной терапии до развития сепсиса. В ряде наблюдений у пациентов с обширными ожогами более 70% п.т., рефрактерным течением септического процесса, комбинированной травмой и лизисом пересаженных аутодермотрансплантатов потребовались повторные курсы введения ВВИГ (от 900 - 1200 мл) с положительным клинико-иммунологическим эффектом [68].
Заключение
Таким образом, определение и диагностические критерии сепсиса эволюционировали благодаря лучшему пониманию лежащих в его основе механизмов патофизиологии и иммунопатогенеза. Несмотря на значительные исследовательские усилия, биомаркеры со значительной прогностической или диагностической ценностью еще предстоит внедрить в рутинную клиническую практику у пациентов с ожогами. Сочетание как клинической информации, так и значений панели биомаркеров продолжает оставаться наилучшим вариантом для раннего выявления пациентов с сепсисом. Важность ранней диагностики сепсиса и своевременного начала лечения невозможно переоценить. Ранняя диагностика сепсиса имеет первостепенное значение для выбора эффективной тактики ведения пациентов с ожогами, поскольку она оказывает заметное влияние на результаты лечения и выживаемость. Иммунодиагностическая панель биомаркеров может служить дополнительным инструментом как для ранней диагностики сепсиса, так и оптимального выбора иммунокоррекции на основе персонифицированного подхода и согласно клиническим рекомендациям по комплексному лечению ожоговой травмы.

About the authors

Maria Nikolaevna Kozlova

A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery

Email: mnkozlova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-0554-7094
SPIN-code: 7631-8050

PhD, Leading Researcher at the Burn Center 

Russian Federation, Moscow, 27 B. Serpukhovskaya street, 117997

Vladimir Mikhailovich Zemskov

A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery

Email: arturrego@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8867-5349
SPIN-code: 7754-0336

MD, Professor, Chief Researcher of the Clinical Diagnostic Laboratory

Russian Federation, Moscow, 27 B. Serpukhovskaya street, 117997

Andrey Anatolyevich Alekseev

A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery

Author for correspondence.
Email: alexseev@ixv.ru
ORCID iD: 0000-0001-6675-4794
SPIN-code: 4803-3939

MD, Professor, Deputy Director

Russian Federation, Moscow, 27 B. Serpukhovskaya street, 117997

References

Supplementary files