C-reactive Protein of Blood Plasma as a Precursor of Early Surgical Complications in Prosthetic Repair of the Anterior Abdominal Wall

Full Text

Грыжи живота по-прежнему являются важной социально-экономической проблемой развития России – заболевание снижает трудоспособность и качество жизни больного, приносит ему психологические и физические страдания, требует значительных материальных затрат на лечение и реабилитацию [1-3].
При этом до 60% пациентов с грыжами живота находятся в трудоспособном возрасте от 21 года до 60 лет [4]. 
В 2021 году в Российской Федерации зафиксировано 124713 операций по поводу грыж живота [5]. Послеоперационная летальность в плановой хирургии грыж составила 0,24%, в экстренной – 13,73% [3]. В актуальных отечественных [6] и зарубежных [7] клинических рекомендациях по лечению пациентов с грыжами отмечается тенденция к росту встречаемости грыж живота без уточнения локализации. 
Важным вопросом остаются послеоперационные осложнения, частота которых в нашей стране колеблется от 8 до 28% в зависимости от региона [6]. Раневые осложнения (кровотечение, расхождение швов, развитие инфекции) увеличивают вероятность возникновения рецидива грыжи на 74%. Нагноения часто являются одной из основных причин развития эвентраций и требуют проведения новых операций, в результате чего летальность возрастает до 40-65% [8]. После релапаротомий доля гнойных осложнений достигает 80%, а летальность – 45% [9]. Лапаротомия в 10% случаев осложняется образованием грыжи, а в группах риска частота их возникновения достигает 31% [6]. Среди всех хирургических вмешательств, проводимых по поводу грыж живота в России в 2021 году, доля операций при послеоперационных вентральных грыжах составила 30% [3]. Для своевременной диагностики ранних послеоперационных осложнений грыж передней брюшной стенки (далее – ПБС) необходимо найти их предвестник, что позволит предпринять необходимые меры по лечению таких осложнений, предотвратить повторные оперативные вмешательства, снизить процент летальности.
Однако в настоящее время установленных предвестников осложнений, которые бы позволили вовремя применить диагностические и лечебные средства, в герниологии нет [6].
Нами выдвинута гипотеза, что предвестником ранних хирургических осложнений протезирующей пластики передней брюшной стенки может являться С-реактивный белок (далее – С-РБ) плазмы крови, как один из наиболее чувствительных маркеров острой фазы воспаления.
Цель 
Установить корреляцию концентрации С-РБ плазмы крови с наличием и тяжестью ранних хирургических осложнений протезирующей пластики передней брюшной стенки по классификации Clavien P.A. (1992).
Материалы и методы
Дизайн исследования
В период 2018–2022 гг. проведено клиническое проспективное многоцентровое исследование в трёх городских клинических больницах 
г. Нижнего Новгорода. Проанализированы результаты лечения 89 пациентов, пластика грыжевого дефекта которым выполнялась в плановом порядке любым (за исключением внутрибрюшного размещения протеза) общепринятым способом стандартным имплантатом согласно Российским клиническим рекомендациям [6].
На 5 сутки после операции проводилось взятие образцов крови из вены, на 4–5 сутки после операции пациентам выполнялось ультразвуковое сканирование тканей ПБС. На 3, 5, 10–14 сутки проводился контроль местных изменений в области раны.
Для достижения поставленной цели поставлены следующие задачи:
1. Определить наличие корреляционной связи между превышением референтного уровня С-РБ плазмы крови (по качественному признаку) и наличием ранних хирургических осложнений по классификации Clavien P.A. (1992).
2. Установить наличие корреляционной связи между концентрацией С-РБ плазмы крови (по количественному признаку) и наличием ранних хирургических осложнений по классификации Clavien P.A. (1992).
За основу анализа данных взята классификация Clavien P.A. (1992), т. к. она общепризнана для оценки исхода лечения пациентов хирургического профиля и её удобно использовать в систематизации послеоперационных осложнений, которые можно разделить на местные (подразделяются, в свою очередь, на ранние и поздние) и общие. Ранние местные (хирургические) осложнения (например, эвентрация, расхождение краев раны, инфекционные осложнения, симптоматические серомы) играют особую роль в послеоперационном периоде, в связи с чем акцент был сделан именно на них. Бессимптомные серомы в области операции осложнением не считали. Модификацию классификации Dindo D. (2004) не применяли.
Объекты (участники) исследования
В исследование включено 89 пациентов. Среди них у 62 пациентов послеоперационный период протекал без осложнений, у 27 были выявлены ранние хирургические осложнения (согласно классификации хирургических осложнений по Clavien P.A. (1992)): у 7 пациентов – осложнения I степени, у 19 пациентов – осложнения II степени, и у 1 пациента – осложнения III степени.
Пациенты, составившие выборку, соответствовали критериям включения, невключения и исключения.
Критерии соответствия
Поскольку не существует общепринятой концентрации С-РБ плазмы крови, которая считалась бы нормальной (не повышенной), то референтными считались значения, установленные лабораториями больниц, где выполнялись проспективные клинические исследования, т. е. 0–5 мг/л, включительно.
Критерии включения:
- возраст 18–80 лет, включительно; 
- неущемленная грыжа ПБС;
- пластика грыжевого дефекта ПБС «стандартным» сетчатым полипропиленовым имплантатом.
Критерии невключения: 
- потеря домена органами брюшной полости;
- внутрибрюшное размещение имплантата;
- ВИЧ-инфекция;
- гиперчувствительность к применяемым препаратам;
- злокачественное новообразование на настоящий момент, в том числе лейкоз острый или хронический;
- эритремия;
- коллагенопатии в анамнезе или наличие стигм;
- период беременности или лактации;
- отсутствие готовности к сотрудничеству со стороны пациента.
Критерии исключения:
- установление критериев невключения в процессе исследования;
- отказ от выполнения операции после госпитализации (4 случая отмены операции по причине декомпенсации сопутствующей патологии, 1 случай осложнений при введении пациента в наркоз).
Условия проведения
Исследование на пациентах проводилось в государственных бюджетных учреждениях здравоохранения Нижегородской области: «Городская клиническая больница №7 Ленинского района города Нижнего Новгорода имени Е.Л. Берёзова»; «Городская клиническая больница № 33 Ленинского района города Нижнего Новгорода»; «Городская клиническая больница № 35 Советского района города Нижнего Новгорода».
Условия проведения настоящего исследования гарантируют отсутствие специфических факторов, способных повлиять на внешнюю обобщаемость выводов исследования и возможность их экстраполяции.
Продолжительность исследования
Исследование проводилось в период 2018–2022 гг. Период включения в исследование длился на протяжении всего запланированного времени. Период наблюдения ограничивался сроками пребывания пациента в стационаре.
Первые три этапа исследования проводились с каждым пациентом индивидуально.
Первый этап: отбор пациентов согласно критериям включения, невключения и исключения. 
Второй этап: проведение пластики грыжевого дефекта ПБС «стандартным» сетчатым полипропиленовым имплантатом.
Третий этап: исследование образцов крови (5-е сутки после операции), ультразвуковое сканирование тканей ПБС (4–5 сутки после операции), контроль местных изменений в области раны.
Четвертый этап: обработка и структурирование данных (номер истории болезни, ФИО, степень тяжести послеоперационных осложнений по классификации Clavien P.A. (1992), концентрация С-РБ плазмы крови на 5-е сутки после операции).
Пятый этап: анализ полученных данных и подведение итогов исследования.
Описание медицинского вмешательства
Пластика грыжевого дефекта выполнялась любым (за исключением внутрибрюшного размещения имплантата) общепринятым способом согласно российским клиническим рекомендациям [6]. Под термином «стандартный» имплантат понимали сетчатый полипропиленовый имплантат, полностью подходящий под рекомендации International Еndohernia Society с уровнем доказательности 1В и степенью рекомендаций А – синтетическая нерассасывающаяся сетка с монофиламентной структурой, величиной пор 1,0-1,5 мм и прочностью более 16 N/см. Внутрибрюшное размещение имплантата не применялось по причине необходимости применения двуслойных «нестандартных» имплантатов или «нестандартных» методов изоляции стандартного имплантата от органов брюшной полости. 
За исключением единичных случаев в качестве имплантата применяли «Эсфил стандартный» (Линтекс, Россия). Перевязки выполнялись согласно ГОСТ Р 52623.2–2015 [12].
Все исследуемые пациенты дали письменное добровольное информированное согласие на предложенный вариант лечения.
Взятие образцов крови из вены выполнялось согласно ГОСТ Р 52623.4–2015 [13], а их исследование - ГОСТ Р 15189–2015 [14]. Общий клинический анализ крови проводился силами лабораторий больниц, где выполнялись проспективные клинические исследования, на 5 сутки после операции.
Изучение С-РБ плазмы крови выполнено согласно руководству Vacuette по преаналитическому этапу. Взятие образцов крови на С-РБ плазмы крови проводилось в вакуумную пробирку Vacuette «Premium» (Greiner Bio-One, Австрия) с гелем.
Подготовка образцов крови включала 15 минут отстаивания крови в пробирке в вертикальном положении на штативе и её дальнейшее центрифугирование при 3000 об/мин в течение 10 минут на центрифуге лабораторной медицинской ОПН-8 (Россия) при температуре 20-22°С. Накопление проб проводили в специальном холодильнике для препаратов крови при температуре минус 32°С. Транспортировка в лабораторию осуществлялась в специальном термоконтейнере с контролем температуры. Информация по образцам шифровалась маркировкой тремя наклейками со штрих-кодами: первая на пробирку, вторая – контрольный лист, третья – направление в лабораторию.
Пациентам выполнялось ультразвуковое сканирование тканей ПБС на 4–5 сутки после операции, т. к. именно данные сроки являются наиболее вероятными для оценки воспалительных изменений и возникновения послеоперационных местных раневых осложнений [15, 16]. 
Исследование включало изучение эхогенности полного слоя ПБС: кожи, подкожной жировой клетчатки, слоя имплантации в зависимости от его расположения, мышечно-апоневротического слоя, предбрюшинной клетчатки и брюшины. При осмотре указывали толщину слоёв, наличие патологических образований, их объём и структуру при необходимости. Данные вносились в контрольный лист пациента.
Контроль местных изменений в области раны проводился на 3, 5, 10–14 сутки посредством выполнения перевязок пациентов, участвующих в исследовании, лично или с лечащим врачом. Данные вносились в контрольный лист пациента.
Основной исход исследования
Превышение референтного уровня С-РБ плазмы крови (> 5 мг/л) на 5 сутки после протезирующей пластики передней брюшной стенки коррелирует с повышенным количеством ранних хирургических осложнений.
Дополнительные исходы исследования
Концентрация С-РБ плазмы крови в группе пациентов, имеющих ранние хирургические осложнения протезирующей пластики передней брюшной стенки, превышает в несколько раз концентрацию С-РБ плазмы крови в группе пациентов без осложнений.
Анализ в подгруппах
Для формирования первых двух групп использовался критерий наличия ранних хирургических осложнений по классификации Clavien P.A. (1992). Таким образом, выделены группа пациентов с наличием осложнений и группа пациентов с отсутствием осложнений (табл. 1).
Для дальнейшего анализа был введен критерий наличия конкретной степени тяжести осложнений по классификации Clavien P.A. (1992), что позволило провести сравнение групп пациентов, имеющих осложнения той или иной степени тяжести, между собой (табл. 2), а также сравнение каждой из этих групп с контрольной группой (пациенты без осложнений).
Этическая экспертиза
Участники исследования подписывали информированное согласие.
Протокол исследования не рассматривался этическим комитетом.
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.
Методы статистического анализа данных: 
а) Обработка и структурирование данных проводились в Microsoft Excel 2019 фирмы Microsoft (США). Расчеты для анализа результатов исследования выполнялись в интегрированной среде разработки RStudio фирмы Posit PBC (США) по рекомендациям [10, 11].
б) Непрерывные величины, не имеющие нормального распределения, представлялись в формате Me [Q1; Q3], где Me – медиана, Q1 – первый квартиль, Q3 – третий квартиль, а их разница оценивалась в несвязанных группах U-критерием Манна-Уитни.
в) Проверка на нормальность распределения величин во всех случаях проводилась тестом Шапиро-Уилка. Экстремумы не удалялись. Качественные признаки сравнивались точным критерием Фишера путём анализа таблицы сопряжённости. Определение 95 % доверительного интервала (далее – ДИ) в случае нулевых или 100% частот качественного признака выполнялось методом Уилсона. Установленный уровень значимости 0,05 с учётом поправки Холма-Бонферрони в случаях множественных сравнений.
Результаты
Основные результаты исследования
Количество осложнений в группе с повышенным уровнем С-РБ плазмы крови было выше, чем в контроле, на 30,3% [95% ДИ: 21,8%; 40,5%] (р<0,001, точный критерий Фишера) (табл. 1). Определена взаимосвязь между концентрацией С-РБ плазмы крови и степенью тяжести осложнений по классификации Clavien P.A. (1992). Количество осложнений II степени в группе с повышенным уровнем С-РБ плазмы крови (табл. 2) было выше, чем осложнений I степени. II степень тяжести осложнений составила 73,1% [95% ДИ: 54,0%; 86,3%] (p= 0,014, точный критерий Фишера).
Таким образом, превышение референтного уровня С-РБ плазмы крови (> 5 мг/л) на 5 сутки после протезирующей пластики передней брюшной стенки коррелирует с повышенным на 30,3% количеством ранних хирургических осложнений, из которых 73,1% требуют инвазивного вмешательства (II степень тяжести осложнений по классификации Clavien P.A. (1992)).
Дополнительные результаты исследования
Оценили нормальность распределения, используя тест Шапиро-Уилка (рис. 1). Распределение асимметрично (полученная гистограмма не описывается теоретической нормальной кривой; p<0,05).
Концентрация С-РБ плазмы крови в группе пациентов с наличием осложнений больше концентрации С-РБ плазмы крови в группе пациентов без осложнений на 692,3% (p<0,001, U-критерий Манна-Уитни), значит, концентрация С-РБ плазмы крови при наличии осложнений в 8 раз выше, чем при их отсутствии.
При сравнении концентрации (Me) С-РБ плазмы крови в группе пациентов без осложнений с концентрацией (Me) С-РБ плазмы крови в группах пациентов, имеющих осложнения той или иной степени по классификации Clavien P.A. (1992), получили следующие результаты (рис. 2, табл. 3 и 4).
Отметим, что пациентов с осложнениями IV степени в исследовании не было, а осложнения III степени возникли только у 1 пациента, в связи с чем расчеты для групп с осложнениями III и IV степеней не проводились.
При I степени статистически достоверные различия не обнаружены (p>0,05), но при II степени различия статистически значимы (p<0,001).
Таким образом, наличие ранних хирургических осложнений протезирующей пластики передней брюшной стенки коррелирует с повышенной в 8 раз концентрацией С-РБ плазмы крови на 5 сутки после протезирующей пластики передней брюшной стенки, 13,31 [6, 12; 26, 67] против 1,68 [0, 89; 3, 99] при их отсутствии.
Нежелательные явления
В ходе исследования нежелательные явления отсутствовали.
Обсуждение
Резюме основного результата исследования
Превышение уровня С-РБ плазмы крови более > 5 мг/л на 5 сутки после протезирующей пластики передней брюшной стенки является предвестником ранних хирургических осложнений по классификации Clavien P.A. (1992).
Обсуждение основного результата 
исследования
Несомненно, что С-РБ плазмы крови является маркером острой фазы воспаления, а потому превышение его референтного уровня свидетельствуют о воспалительном процессе в организме. Вместе с этим, достаточно широк спектр патологий, при которых повышается уровень С-РБ в плазме крови, а хирургическое вмешательство само по себе может привести к повышению концентрации данного гликопротеина. Выводы, полученные в ходе исследования, доказывают связь повышенной концентрации С-РБ плазмы крови с наличием и тяжестью ранних хирургических осложнений по классификации Clavien P.A. (1992) протезирующей пластики передней брюшной стенки.
Ограничения исследования
Отсутствует возможность экстраполировать полученный результат на всех пациентов с грыжей ПБС, поскольку в исследовании принимали участие только пациенты с неущемленной грыжей ПБС, каждому из которых проводилась пластика грыжевого дефекта «стандартным» сетчатым полипропиленовым имплантатом. В исследовании не принимали участие пациенты с ущемленной грыжей, пациенты, которым применялось внутрибрюшное размещение имплантата или натяжная пластика собственными тканями, а также пациенты, соответствующие критериям невключения. Таким образом, исследуемая группа пациентов хотя и составляет достаточно большую долю от всех больных с грыжей ПБС, но не позволяет достоверно судить о диагностике ранних хирургических послеоперационных осложнений, используя показатель С-РБ плазмы крови, у всех пациентов с рассматриваемым заболеванием, что требует проведения нового расширенного исследования.
Заключение
Послеоперационные осложнения грыж передней брюшной стенки, оставаясь на высоком уровне, влекут за собой увеличение вероятности возникновения рецидива грыжи проведения повторных операций, процента летальности. Отсутствие в герниологии установленных предвестников упомянутых осложнений тормозит процесс их своевременной диагностики и лечения. С целью скрининга послеоперационных осложнений удобно определять концентрацию С-РБ плазмы крови – этот метод широко применяется в работе лабораторий, обслуживающих хирургические отделения, он доступен и чувствителен, но, в то же время, не обладает высокой специфичностью. В ходе проведенного исследования установлена связь между превышением референтного уровня С-РБ плазмы крови и наличием осложнений протезирующей пластики грыжевого дефекта передней брюшной стенки. 
Установлено, что превышение референтного уровня С-РБ плазмы крови (> 5 мг/л) на 5 сутки после протезирующей пластики передней брюшной стенки коррелирует с повышенным на 30,3% количеством ранних хирургических осложнений, из которых 73,1% требуют инвазивного вмешательства (II степень тяжести осложнений по классификации Clavien P.A. (1992)). При этом концентрация С-РБ плазмы крови была повышена в 8 раз по сравнению с концентрацией С-РБ плазмы крови в контрольной группе пациентов без осложнений.
Полученные результаты позволяют утверждать, что превышение уровня С-РБ плазмы крови более > 5 мг/л на 5 сутки после протезирующей пластики передней брюшной стенки является предвестником осложнений, требующих инвазивного вмешательства, что требует особого внимания со стороны хирурга.

About the authors

Egor Evgenevich Lukoyanychev

City Clinical Hospital No 7 named after E.L. Berezov

Email: egor-lukoyanychev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6392-2692
SPIN-code: 7896-4581

M.D., Associate Professor, Consultant

Russian Federation, 603011, Russian Federation, Nizhny Novgorod, st. Oktyabrskoj revolyucii, 66a.

Sergej Gennadevich Izmajlov

City Clinical Hospital No 7 named after E.L. Berezov

Email: izi28082009@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7998-9277
SPIN-code: 3984-2070

M.D., Professor, Professor-consultant

Russian Federation, 603011, Russian Federation, Nizhny Novgorod, st. Oktyabrskoj revolyucii, 66a.

Anton Andreevich Redkin

City Clinical Hospital No 7 named after E.L. Berezov

Email: redkin_anton2000@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0008-7251-6088

surgeon of Surgical Department

Russian Federation, 603011, Russian Federation, Nizhny Novgorod, st. Oktyabrskoj revolyucii, 66a.

Aleksandr Gennadevich Izmajlov

Kazan State Medical University

Email: izmailov_alex@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9559-550X
SPIN-code: 1004-4454

M.D., Associate Professor of the Department of General Surgery

Russian Federation, 420012, Russian Federation, Kazan, st. Butlerova, 49.

Aleksej Mihajlovich Abanin

City Clinical Hospital No 7 named after E.L. Berezov

Email: abanin.am1@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4507-4508
SPIN-code: 1709-5665
Scopus Author ID: 252432

Ph.D., Associate Professor, Consultant

Russian Federation, 603011, Russian Federation, Nizhny Novgorod, st. Oktyabrskoj revolyucii, 66a.

Darja Aleksandrovna Hohlenkova

City Clinical Hospital No 7 named after E.L. Berezov

Author for correspondence.
Email: Dashulya_orlova_1996@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-7452-2485
SPIN-code: 4509-9271

surgeon of Surgical Department

Russian Federation, 603011, Russian Federation, Nizhny Novgorod, st. Oktyabrskoj revolyucii, 66a.

References

Supplementary files