Impact of Laparoscopic Sleeve Gastrectomy on the Course of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Full Text

Обоснование. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой мультифакториальное заболевание, которое включает такие морфологические изменения печени, как стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз с возможным исходом в цирроз [1, 2]. Основным фактором развития НАЖБП является ожирение, встречаемость которого за последние 30 лет увеличилась почти на 30–50% [3]. Пропорционально этому растет и частота НАЖБП. При ожирении данное заболевание обнаруживается у 76,3% пациентов [4]. Социальная значимость НАЖБП заключается в существенном увеличении риска развития сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Также она может прогрессировать вплоть до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [5].

По данным последних лет, совокупные ежегодные расходы на лечение этой патологии в США и европейских странах составляют без малого 140 млрд. $ США [3].

Консервативные методы лечения НАЖБП включают в себя соблюдение определенного режима питания и физических нагрузок, а также лекарственную терапию, направленную, в первую очередь, на снижение избыточной массы тела [6]. Высокая распространенность и социальная значимость, а также недостаточная эффективность терапевтического подхода обуславливают необходимость поиска альтернативных методов лечения НАЖБП при ожирении, к которым относится бариатрическая хирургия. При этом вопрос влияния бариатрических операций на течение НАЖБП в настоящее время изучен недостаточно, что определило актуальность проведенного исследования.

Цель работы: Оценка влияния лапароскопической продольной резекции желудка (ЛПРЖ) на течение НАЖБП и определение критериев, влияющих на динамику НАЖБП после данного бариатрического вмешательства.

 

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Критерии соответствия

Всего в исследование было включено 64 пациента (женщин - 33 (51,6%), мужчин - 31(48,4%)), прооперированных в период с 2014 по 2017 гг.

Критериями включения явились возраст старше 18 лет (Ме [Q1-Q3] – 38 [34-44] лет), индекс массы тела (ИМТ) ≥35 кг/м² (Ме [Q1-Q3]– 41,52 [39, 92-44, 52] кг/м²) и гистологически подтвержденная (при проведении интраоперационной биопсии печени) НАЖБП.

К критериям не включения относились наличие в анамнезе злоупотребления алкоголем (использовался опросник CAGE), подтвержденного хронического вирусного гепатита (В,С) и применение препаратов, обладающих гепатотоксическим действием (антибиотики и противовирусные препараты, антиэстрогены и комбинированные оральные контрацептивы при условии их употребления в течение последнего месяца).

Состав участников исследования

В таблице 1 представлены данные о распределении участников исследования по возрасту и полу.

Таблица 1. Распределение участников исследования по полу и возрасту

Возраст	До 45 лет		Старше 45 лет		Всего		Итого
Пол	Ж	М	Ж	М	Ж	М	-
-	20	29	13	2	33	31	64

 

Table 1: Distribution of patients by gender and age

Age	Under 45 year old		Over 45 year old		Sum		Total
Gender	F	М	F	М	F	М	-
LSG	20	29	13	2	33	31	64

 

 

Условия проведения

Работа была проведена на базе трех лечебных учреждений г. Санкт-Петербурга. От всех пациентов было получено добровольное информированное согласие на участие в проекте. Работа была проведена в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Продолжительность исследования

Срок наблюдения с момента включения в исследование составил 2 года, промежуточными контрольными точками явились периоды через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после операции. В течение 2-х лет прослежено 58 (90,6%) участников.

Этапы исследования

На 1-м этапе исследования, исходно всем пациентам выполнялся спектр лабораторно-инструментальных тестов, включавший в себя клинический анализ крови, оценку биохимических показателей крови (АЛТ, АСТ, амилаза, креатинин, мочевина, общий белок, щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), общий билирубин и его фракции, альбумин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), коэффициент атерогенности (КА), общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ)), глюкоза, гликированный гемоглобин (HbA1c), инсулин, С-пептид), коагулограммы  (международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время), анализ крови на маркеры вирусных гепатитов для исключения вирусного характера поражения печени, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. Пациентам, у которых по данным лабораторно-инструментального тестирования были выявлены косвенные признаки НАЖБП (увеличение размеров печени, диффузная гиперэхогенность паренхимы, неоднородность структуры, нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка, дистальное затухание эхо-сигнала по данным УЗИ, повышение трансаминаз и маркеров холестаза), выполнялась интраоперационная биопсия печени во время бариатрической операции. На основании гистологических данных, с привлечением специалиста-патоморфолога, устанавливался диагноз НАЖБП и производился отбор субъектов в исследование.
При оценке биопсийного материала учитывались активность и стадия хронического гепатита с полуколичественным определением индекса гистологической активности по R.G. Knodell, оценивалась степень выраженности фиброза по METAVIR, наличие проявлений жировой дистрофии гепатоцитов и внутрипеченочного холестаза. Применялись шкалы NAS (NAFLD activity score), Brunt.

Степени фиброза печени оценивались согласно следующей градации признаков по шкале METAVIR: в случае отсутствия фиброза присваивалась степень F0, при наличии портального фиброза без вовлечения перегородок (септ) – F1, при портальном фиброзе с вовлечением нескольких перегородок (септ) - F2, с вовлечением множества перегородок, но без цирроза - F3, а при его наличии - F4.

Степени НАСГ оценивались по классификации Е.Brunt. Так, к мягкому НАСГ (1 ст.) относились следующие морфологические признаки: стеатоз 0-66%, минимальная баллонная дистрофия в 3 зоне ацинуса, рассеянная или минимальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация при отсутствии или минимальном портальном воспалении. Умеренным НАСГ (2 ст.) считался следующий набор критериев: стеатоз любой степени, умеренная баллонная дистрофия в 3-ей зоне ацинуса, мягкое или умеренное портальное и лобулярное воспаление в 3-ей зоне ацинуса при возможном наличии перисинусоидального фиброза. К тяжелому НАСГ (3 ст.)  относили панацинарный стеатоз с выраженной баллонной дистрофией, выраженным лобулярным и мягким или умеренным портальным воспалением.

Дополнительно был использован неинвазивный метод оценки наличия признаков фиброза печени FibroTest, расчет которого производился исходно и в контрольные точки наблюдения после операции [7].

2-й этап заключался в выполнении в послеоперационном периоде через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца комплекса лабораторно-инструментальных тестов, расчета FibroTest, оценки антропометрических показателей и динамики %EBMIL (Excess Body Mass Index Loss, процент потери избыточной массы тела). Проводилось наблюдение пациентов гастроэнтерологом, по согласованию с которым определялись показания к коррекции консервативной гепатотропной терапии.

По завершении периода наблюдения производилась систематизация, сравнение и анализ полученных в до- и послеоперационном периодах данных.

Также осуществлялась оценка частоты послеоперационных осложнений, в том числе, проявлений НАСГ и печеночно-клеточной и нутритивной недостаточности, потребовавших проведения консервативной терапии. Все осложнения были классифицированы по шкале Сlavien-Dindo [8]. Производился анализ уровня летальности в течение всего периода наблюдения.

Основной и дополнительные исходы исследования

Основным исходом исследования было улучшение показателя FibroTest со снижением стадии по METAVIR спустя 12 месяцев после операции по сравнению с предоперационным периодом и сохранение результатов в отдаленном послеоперационном периоде (через 24 месяца после вмешательства).

Дополнительными исходами являлись улучшение на 12 месяце наблюдения показателей клинического и биохимического анализов крови, результатов УЗИ печени, а также позитивные сдвиги в антропометрии, снижение ИМТ, достижение удовлетворительных значений %EBMIL по сравнению с дооперационными данными и сохранение достигнутых результатов в отдаленном периоде (в течение 2 лет после вмешательства).

Статистический анализ

Обоснование размера выборки: из 470 пациентов, которым планировалась ЛПРЖ в 2014-2017 годах, у 290 (61,7%) человек на дооперационном этапе по результатам лабораторно-инструментального исследования (УЗИ брюшной полости, биохимические показатели крови) предполагалось наличие НАЖБП. Им была выполнена интраоперационная биопсия печени, по результатам которой у 64 (22,1%) пациентов выявились гистологические признаки НАЖБП. Эти пациенты были включены в исследование.

Использовалась лицензионная программа Statistica 12 в русскоязычной версии за 2015 год. Применялись непараметрические и параметрические статистические тесты. Производился расчёт Т-критерия Вилкоксона, t-критерия Стьюдента, F-критерия Фишера, коэффициента корреляции Пирсона. Уровень статистической значимости был установлен как α=0,05.
В описании результатов данные представлены как медиана с межквартильным интервалом (Ме [Q1-Q3]).

Предоперационная подготовка и методика операции ЛПРЖ

Перед проведением всех лабораторно-инструментальных обследований, консультаций и непосредственно операцией все пациенты были в доступной форме информированы об особенностях применяемых методов, а также технических аспектах бариатрического вмешательства, интраоперационной биопсии печени и о возможных осложнениях всех манипуляций. Информированное добровольное согласие на проведение обследования, хирургического вмешательства, выполнение интраоперационной биопсии печени и наблюдение в течение 2 лет после интервенции было подписано всеми пациентами.

Каждый пациент получал письменные и устные разъяснения по особенностям питания и режиму консервативной терапии в послеоперационном периоде.

Хирургические вмешательства проводились в операционных, оснащенных современным оборудованием, включавшим в себя многофункциональный стол повышенной грузоподъемности, лапароскопическую стойку, аппараты для обогрева верхней части тела пациента и для лимфопрессорной терапии, специализированные фиксаторы. Мониторы были расположены в головном конце стола. Хирург стоял между разведёнными ногами пациента. Первый ассистент находился справа от пациента, второй - слева.

Производилась установка мочевого катетера, периферического или центрального венозного доступа (в случае технических трудностей постановки периферического катетера), калибровочного назогастрального зонда. Во всех случаях выполнялась профилактика венозных тромбоэмболических осложнений согласно стандартизованному протоколу (компрессионный трикотаж, медикаментозная профилактика эноксапарином натрия) [9] и предоперационная антибиотикопрофилактика согласно клиническим рекомендациям (амоксициллин/клавуланат 1,2г внутривенно однократно) [10].

Оперативное вмешательство осуществлялось через четырех-, реже пяти-портовый доступ в брюшную полость с использованием современного лапароскопического, включая удлиненный, инструментария.

Во время проведения комбинированного эндотрахеального наркоза осуществлялся постоянный мониторинг жизненно важных функций. Экстубация производилась в операционной, что позволяло пациенту самостоятельно перебираться с операционного стола на функциональную кровать.

ЛПРЖ включала в себя мобилизацию желудка по большой кривизне и задней стенке, отступя на 3 см от привратника по направлению к углу Гиса и левой диафрагмальной ножке. Далее выполнялась резекция желудка от привратника к углу Гиса с помощью линейного сшивающего аппарата вдоль малой кривизны. После этого выполнялось погружение всей линии аппаратной резекции вторым рядом ручного «обвивного» шва. В конце операции выполнялось дренирование брюшной полости. В результате из желудка была сформирована тонкая «желудочная трубка», объем которой составлял в среднем 100 мл.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные характеристики участников исследования

При оценке исходных данных, полученных при анализе биопсийного материала печени непосредственно после операции, признаки фиброза по шкале METAVIR имелись у 29 (45,3%) пациентов. У 1 (1,6%) пациента выявлен цирроз печени.  (Рис.1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1(a-d). Различные степени фиброза печени по METAVIR (окраска по Ван-Гизону): а- FI по METAVIR, b- FII по METAVIR, с- FIII по METAVIR, d- FIV по METAVIR.

Фотографии Мицинской А.И., Мицинского М.А.

 

 

Fig. 1 (a-d). Various stages of liver fibrosis according to METAVIR (Van Gieson's stain): а- FI according to METAVIR, b- FII according to METAVIR, с- FIII according to METAVIR, d- FIV according to METAVIR.

Photos by Mitsinskaya A.I., Mitsinskiy M.A.

 

Признаки НАСГ разной степени выраженности были обнаружены у 19 (29,7%) участников.

Стеатоз менее 33% отмечался у 46 (71,9%), 33-66% - у 16 (25%), более 66% - у 2 (3,1%) субъектов (Таблица 2).

 

Таблица 2. Гистологическая характеристика интраоперационного биопсийного материала печени

 

 

Гистологическая характеристика	Степень выраженности изменений	Абсолютное и относительное (%) число пациентов в каждой из групп
Стеатоз	менее 33%	46 (71,9%)
	33-66%	16 (25%)
	более 66 %	2 (3,1%)
Фиброз	F1	12 (18,8%)
	F2	8 (12,5%)
	F3	8 (12,5%)
	F4	1 (1,6%)
Степень НАСГ	1 (мягкий НАСГ)	11 (17,2%)
	2 (умеренный НАСГ)	6 (9,4%)
	3 (тяжелый НАСГ)	2 (3,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

         Table  2.  Histologic parameteres of intrasurgical liver biopsy material

Histologic parameteres	Degree of manifestation	Absolute and relative (%) numbers
Steatosis	less than 33%	46 (71,9%)
	33-66%	16 (25%)
	More then 66 %	2 (3,1%)
Fibrosis	F1	12 (18,8%)
	F2	8 (12,5%)
	F3	8 (12,5%)
	F4	1 (1,6%)
Degree of NASH	1 (mild)	11 (17,2%)
	2 (moderate)	6 (9,4%)
	3 (severe)	2 (3,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Исходные биохимические характеристики, а также данные УЗИ печени представлены в таблице 3.

 

 

 

Таблица 3.  Исходные показатели лабораторно-инструментальных тестов у всех пациентов

-	Критерии оценки
-	Характеристики УЗИ печени			Биохимические показатели
	Увеличение размеров	Диффузная неоднородность	Гиперэхогенность	АЛТ, Е/л	АСТ, Е/л	ГГТП, Е/л	Общий билирубин, мкмоль/л	ЩФ, Е/л	ТГ, ммоль/л	ЛПВП, ммоль/л
Значение показателя во всей выборке (n=64) ( Me [ Q1-Q3])	-	-	-	41,22 [25, 12-43, 78]	39,68 [23, 70-41, 09]	67,45 [47, 13-83, 41]	23,89 [10, 01-29, 76]	143,79 [75, 11-181, 90]	2,09 [1, 89-2, 61]	0,43 [0, 39-0, 55]
Доля участников группы (%) с показателем, превышающем норму	71,9	95,3	93,8	21,9	21,9	73,4	18,8	32,8	84,4	84,4

 

 

Таble 3. Laboratory and instrumental data at baseline in all patients of LSG group

-	Evaluation criterion
-	The characteristics of ultrasound of the liver			Biochemical parameters
	The increase in the size	Diffuse heterogeneity	Hyperechogenicity	ALT, U/l	AST, U/l	GGTP, U/l	Total bilirubin, µmol/l	ALP, U/l	TG, mmol/l	HDL, mmol/l
Indicator value in the  entire group (n=64) ( Me [ Q1-Q3])	-	-	-	41,22 [25, 12-43, 78]	39,68 [23, 70-41, 09]	67,45 [47, 13-83, 41]	23,89 [10, 01-29, 76]	143,79 [75, 11-181, 90]	2,09 [1, 89-2, 61]	0,43 [0, 39-0, 55]
Percentage of group members ( % ) with an indicator different from the norm	71,9	95,3	93,8	21,9	21,9	73,4	18,8	32,8	84,4	84,4

 

 

 

Основные результаты исследования

Динамика показателей FibroTest

Через 3 месяца после ЛПРЖ отмечалось усугубление клинических и биохимических критериев НАЖБП с нарастанием ухудшения к 6 месяцам, в том числе, увеличение показателей Fibrotest у всех пациентов (p <0,001, F-критерий Фишера), а через 1 год в 42,2% случаев Fibrotest достиг значений, соответствующих нормальному диапазону (р=0,0001, F-критерий Фишера). У 57,8% субъектов имелось значимое снижение стадии фиброза по FibroTest. Через 18 месяцев после вмешательства у 7,8% участников отмечалось повышение показателя в динамике, однако различия между баллами FibroTest через 1, 1.5 и 2 года после операции не достигли статистической значимости, что свидетельствовало о сохранении положительного эффекта вмешательства на данный показатель (Таблица 4).

 

 

 

Таблица 4. Показатели Fibrotest после ЛПРЖ в разные периоды наблюдения

Период наблюдения	Исходно	3 мес.	6 мес.	12 мес.	18 мес.	24 мес.
Значение Fibrotest у всей группы,  n = 64 (Ме [Q1-Q3])	0,27 [0, 22-0, 28]	0,29 [0, 24-0, 30]	0,37 [0, 34-0, 50]	0,22 [0, 09-0, 29]	0,23 [0, 10-0, 29]	0,23 [0, 10-0, 29]
Значение р (тест Вилкоксона) в сравнении с исходными данными	-	0,06	<0,001	0,03	0,04	0,04
Значение Fibrotest у пациентов с фиброзом исходно,  n = 29 (Ме [Q1-Q3])	0,58 [0, 44-0, 65]	0,60 [0, 45-0, 67]	0,65 [0, 50-0, 68]	0,29 [0, 24-0, 33]	0,29 [0, 24-0, 34]	0,30 [0, 24-0, 35]
Значение р (тест Вилкоксона) в сравнении с исходными данными	-	0,08	< 0,001	0,01	0,01	0,02

 

Table 4. Fibrotest indicators after LSG in different follow-up periods

The follow-up period	Initially	3 months	6 months	12 months	18 months	24 months
FibroTest value for the entire group, n = 64 (Me [Q1-Q3])	0,27 [0, 22-0, 28]	0,29 [0, 24-0, 30]	0,37 [0, 34-0, 50]	0,22 [0, 09-0, 29]	0,23 [0, 10-0, 29]	0,23 [0, 10-0, 29]
P value (Wilcoxon T-test) compared to the original data	-	0,06	<0,001	0,03	0,04	0,04
The value of Fibrotest in patients with fibrosis initially, n = 29 (Me [Q1-Q3])	0,58 [0, 44-0, 65]	0,60 [0, 45-0, 67]	0,65 [0, 50-0, 68]	0,29 [0, 24-0, 33]	0,29 [0, 24-0, 34]	0,30 [0, 24-0, 35]
P value (Wilcoxon T-test) compared to the original data	-	0,08	< 0,001	0,01	0,01	0,02

 

На рис. 2 изображен график динамики показателей Fibrotest после ЛПРЖ, при этом важно отметить, что число участников с баллами, соответствующими F0 стадии по METAVIR и F1 (низкая стадия фиброза), значительно выросло через 1 год после вмешательства в сравнении с исходными данными, а  у пациентов с высокой стадией фиброза изначально  (показатель Fibrotest более 0,49 на графике, что соответствует F2 и более по METAVIR) значение снизилось до F0, F1 по METAVIR. У субъекта с циррозом печени (F4 по METAVIR) исходно за период наблюдения не было отмечено достоверной динамики в показателях Fibrotest.

 

 

 

Рис. 2. Динамика показателей FibroTest у всех пациентов группы ЛПРЖ.

* и *** - изменения значимы при р < 0,05 и р < 0,001 соответственно  по сравнению с исходным значением, тест Вилкоксона.

###- изменения значимы при р < 0,001 по сравнению со значением через 6 месяцев, тест Вилкоксона.

 

 

Fig. 2. Dynamics of FibroTest in all patients of LSG group

* and *** - the changes are significant at p < 0.05 and р < 0,001 respectively by comparing the FibroTest in different follow-up periods with the initial value, the Wilcoxon T-test.

### - - the changes are significant at р < 0,001 respectively by comparing the FibroTest in different follow-up periods with the value in 6 months, the Wilcoxon T-test.

 

Показано, что операция ЛПРЖ эффективнее у пациентов с исходными стадиями фиброза F0-F2 по METAVIR в сравнении с участниками со стадиями F3-F4 по METAVIR (t=24,32, p=<0,0001, t-критерий Стьюдента). При этом при стадии F4 по METAVIR, соответствующей циррозу печени, вмешательство не продемонстрировало значимой эффективности в отношении изменения показателя Fibrоtest.

Пациенты с ИМТ более 40 кг/м² достигали более высоких значений FibroTest через 6 месяцев после операции в сравнении с субъектами с ИМТ до 40 кг/м² и в меньшем числе случаев - нормализации FibroTest к 1 году соответственно (р = 0,0015, коэффициент корреляции Пирсона).

Следует отметить, у пациентов до 45 лет ЛПРЖ продемонстрировала большую эффективность в отношении устранения признаков НАЖБП через 1 год в сравнении с участниками старше 45 лет (р=0,01, U-критерий Манна-Уитни), при этом исходная выраженность НАЖБП у них была сопоставима.

Динамика биохимических показателей крови и %EBMIL

ЛПРЖ демонстрировала значимый эффект в отношении снижения избыточной массы тела у участников исследования – так, показатель %EBMIL через 1 год после ЛПРЖ составил 68,30 [58, 67-78, 77] .

На фоне снижения веса имела место следующая динамика биохимических критериев НАЖБП. Через 3 месяца после ЛПРЖ у всех пациентов возросли сывороточные уровни АЛТ и АСТ, достигнув максимума значений к 6 месяцам после вмешательства (р <0,0001, F-критерий Фишера), а через 1 год у 79,7% участников отмечалась нормализация трансаминаз (р=0,009, F-критерий Фишера) (Таблица 5).

 

Таблица 5. Показатели АЛТ, АСТ после ЛПРЖ в разные периоды наблюдения

Период наблюдения	Исходно	3 мес.	6 мес.	12 мес.	18 мес.	24 мес.
АЛТ, Е/л	41,22 [25, 12-43, 78]	102,79 [98, 16-166, 38]	133,79 [119, 11-225, 98]	31,02 [21, 05-38, 77]	30,66 [21, 06-37, 70]	31,00 [21, 05-38, 74]
Значение р (тест Вилкоксона) в сравнении с исходными данными	-	0,02	<0,001	0,04	0,04	0,04
АСТ, Е/л	39,68 [23, 70-41, 09]	100,33 [91, 20-154, 21]	122,17 [105, 66-220, 33]	31,45 [20, 99-37, 15]	31,22 [20, 79-37, 15]	31,15 [20, 69-37, 12]
Значение р (тест Вилкоксона) в сравнении с исходными данными	-	0,04	< 0,001	0,04	0,04	0,04

 

Table 5. Indicators of ALT, AST after LSG in different periods of follow-up

The follow-up period	Initially	3 months	6 months	12 months	18 months	24 months
ALT, U/l	41,22 [25, 12-43, 78]	102,79 [98, 16-166, 38]	133,79 [119, 11-225, 98]	31,02 [21, 05-38, 77]	30,66 [21, 06-37, 70]	31,00 [21, 05-38, 74]
P value (Wilcoxon T-test) compared to the original data	-	0,02	<0,001	0,04	0,04	0,04
AST, U/l	39,68 [23, 70-41, 09]	100,33 [91, 20-154, 21]	122,17 [105, 66-220, 33]	31,45 [20, 99-37, 15]	31,22 [20, 79-37, 15]	31,15 [20, 69-37, 12]
P value (Wilcoxon T-test) compared to the original data	-	0,04	< 0,001	0,04	0,04	0,04

 

 

Аналогичная динамика была свойственна показателям холестаза. Так, у 84,4% субъектов через полгода уровень ГГТП возрос, а через 1 год после операции у 76,6% пациентов показатель нормализовался (р=0,008, F-критерий Фишера). У 25% участников через 6 месяцев имелось повышение общего билирубина, а через 1 год у 75% пациентов он достиг диапазона нормальных значений (р=0,04, F-критерий Фишера). У 42,2% участников через полгода отмечалось повышение ЩФ, а к 1 году после операции у 77,8% субъектов ЩФ нормализовалась (р <0,001, F-критерий Фишера).

ЛПРЖ демонстрировала эффективность в отношении устранения признаков дислипидемии. Так, в 76,9% случаев через 1 год после вмешательства отмечалась нормализация ТГ и ЛПВП (р=0,03, F-критерий Фишера). В течение 2 лет после операции у 11,1% пациентов в динамике имелось повышение ТГ и снижение ЛПВП, при этом различия между соответствующими показателями через 1 год не достигли статистической значимости (Таблица 6).

 

Таблица 6. Показатели холестаза и липидограммы после ЛПРЖ в разные периоды наблюдения

Период наблюдения	Исходно	3 мес.	6 мес.	12 мес.	18 мес.	24 мес.
ГГТП, Е/л	67,45 [47, 13-83, 41]	69,22 [48, 43-84, 33]	80,33 [68, 12-88, 92]	43,21 [36, 13-54, 22]	42,40 [35, 12-54, 22]	43,33 [36, 18-54, 21]
Значение р (тест Вилкоксона) в сравнении с исходными данными	-	0,11	0,04	0,02	0,02	0,02
Общий билирубин, мкмоль/л	23,89 [10, 01-29, 76]	24,45 [11, 09-29, 89]	28,98 [15, 07-30, 76]	21,02 [9, 33-28, 97]	21,02 [9, 33-28, 96]	21,00 [9, 33-28, 90]
Значение р (тест Вилкоксона) в сравнении с исходными данными	-	0,12	0,02	0,33	0,33	0,33
ЩФ, Е/л	143,79 [75, 11-181, 90]	145,19 [95, 12-193, 40]	150,30 [100, 21-217, 44]	85,44 [30, 66-86, 98]	86,22 [31, 76-86, 97]	86,04 [31, 60-87, 00]
Значение р (тест Вилкоксона) в сравнении с исходными данными	-	0,02	0,02	0,04	0,04	0,04
ТГ, ммоль/л	2,09 [1, 89-2, 61]	2,00 [1, 81-2, 60]	1,66 [1, 60-2, 50]	1,59 [1, 02-1, 89]	1,60 [1, 03-1, 89]	1,61 [1, 02-1, 90]
Значение р (тест Вилкоксона) в сравнении с исходными данными	-	0,34	0,02	< 0,001	< 0,001	< 0,001
ЛПВП, ммоль/л	0,43 [0, 39-0, 55]	0,46 [0, 41-0, 55]	0,87 [0, 62-0, 97]	1,01 [0, 76-1, 20]	1,01 [0, 76-1, 20]	1,00 [0, 75-1, 18]
Значение р (тест Вилкоксона) в сравнении с исходными данными	-	0,76	0,04	< 0,001	< 0,001	< 0,001

 

Table 6. Indicators of cholestasis and lipidogram after LSG in different periods of observation

The follow-up period	Initially	3 months	6 months	12 months	18 months	24 months
GGTP, U/l	67,45 [47, 13-83, 41]	69,22 [48, 43-84, 33]	80,33 [68, 12-88, 92]	43,21 [36, 13-54, 22]	42,40 [35, 12-54, 22]	43,33 [36, 18-54, 21]
P value (Wilcoxon T-test) compared to the original data	-	0,11	0,04	0,02	0,02	0,02
Total bilirubin, µmol/l	23,89 [10, 01-29, 76]	24,45 [11, 09-29, 89]	28,98 [15, 07-30, 76]	21,02 [9, 33-28, 97]	21,02 [9, 33-28, 96]	21,00 [9, 33-28, 90]
P value (Wilcoxon T-test) compared to the original data	-	0,12	0,02	0,33	0,33	0,33
ALP, U/l	143,79 [75, 11-181, 90]	145,19 [95, 12-193, 40]	150,30 [100, 21-217, 44]	85,44 [30, 66-86, 98]	86,22 [31, 76-86, 97]	86,04 [31, 60-87, 00]
P value (Wilcoxon T-test) compared to the original data	-	0,02	0,02	0,04	0,04	0,04
TG, mmol/l	2,09 [1, 89-2, 61]	2,00 [1, 81-2, 60]	1,66 [1, 60-2, 50]	1,59 [1, 02-1, 89]	1,60 [1, 03-1, 89]	1,61 [1, 02-1, 90]
P value (Wilcoxon T-test) compared to the original data	-	0,34	0,02	< 0,001	< 0,001	< 0,001
HDL, mmol/l	0,43 [0, 39-0, 55]	0,46 [0, 41-0, 55]	0,87 [0, 62-0, 97]	1,01 [0, 76-1, 20]	1,01 [0, 76-1, 20]	1,00 [0, 75-1, 18]
P value (Wilcoxon T-test) compared to the original data	-	0,76	0,04	< 0,001	< 0,001	< 0,001

 

Динамика данных УЗИ печени

Не было отмечено статистически значимых различий между данными УЗИ печени исходно и через полгода после операции по критериям НАЖБП (увеличение размеров печени – да/нет, диффузная неоднородность – да/нет, гиперэхогенность паренхимы – да/нет). Через 12 месяцев после ЛПРЖ нормализация размеров наблюдалась у 40,6% (различия с исходными данными не достигли статистической значимости), регресс диффузной неоднородности – у 56,3% (р=0,04, F-критерий Фишера), гиперэхогенности – у 53,1% пациентов (р=0,0009, F-критерий Фишера).

Нежелательные явления после ЛПРЖ

Через 6 месяцев после вмешательства в 14,1% случаев отмечалась клиническая симптоматика неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), которая проявлялась наличием боли ноющего характера в правом подреберье (иные причины болевого синдрома данной локализации, в том числе, осложнения желчнокаменной болезни, были исключены) что, в совокупности с лабораторно-инструментальным данными, по согласованию с гастроэнтерологом, потребовало назначения консервативной терапии, включавшей в себя спазмолитики и гепатопротекторы. При этом усугубление НАЖБП было классифицировано как осложнение I по Clavien-Dindo.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Обнаружена закономерность динамики изменения показателей неалкогольной жировой болезни печени после лапароскопической продольной резекции желудка: транзиторное усугубление критериев заболевания через полгода после вмешательства и их улучшение к 1 году с сохранением достигнутых результатов в отдаленном послеоперационном периоде (в течение 24 месяцев после операции).

Обсуждение основного результата исследования

ЛПРЖ показала свою эффективность в устранении признаков НАЖБП, при этом динамика течения заболевания в послеоперационном периоде была разнонаправленна, что объяснимо особенностями механизмов действия вмешательства.

Согласно литературным данным, частота ремиссии НАЖБП после ЛПРЖ достигает 74-85%, при этом показано, что в основе эффекта операции лежит значимое снижение избыточной массы тела в послеоперационном периоде за счет ограничения поступления в организм питательных веществ вследствие уменьшения объема желудка при формировании «желудочной трубки» [4].

Однако зависимость нивелирования проявлений НАЖБП от динамики снижения массы тела в нашем исследовании оказалась нелинейной: к 6 месяцу после операции нарастали признаки усугубления течения этого заболевания. Подобная закономерность была установлена и другими авторами, которые связывали ее с интенсивной потерей веса, на фоне которой усиливались процессы липолиза и возрастало количество циркулирующих свободных жирных кислот в плазме крови, что приводило к транзиторному усугублению НАЖБП [4]. Данные изменения в нашем исследовании проявлялись повышением Fibrotest, АЛТ и АСТ, а также увеличением показателей холестаза. В ряде случаев возникала клиническая симптоматика (болевой синдром в правом подреберье при исключении других причин болей данной локализации), потребовавшая проведения консервативной терапии. Ухудшение НАЖБП было транзиторным и регрессировало к 1 году после вмешательства, что было продемонстрировано и другими авторами, изучавшими вопрос влияния ЛПРЖ на это заболевание [4].

Ограничения исследования

Представлен анализ динамики признаков НАЖБП на основании обширного спектра лабораторно-инструментальных обследований, выполненных в контрольные точки после ЛПРЖ, и данных клинической картины. При этом изменение стадии фиброза печени при НАЖБП в послеоперационном периоде оценивалось на основании неинвазивного метода FibroTest. Кроме того, максимальный период наблюдения в данной работе составил 2 года, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований с анализом более отдаленных результатов.

Заключение

Лапароскопическая продольная резекция желудка эффективна в отношении устранения проявлений неалкогольной жировой болезни печени, при этом через полгода после операции отмечается ухудшение биохимических и клинических критериев данного заболевания, которое является транзиторным и регрессирует к году после вмешательства.

Следует упомянуть о необходимости проведения дальнейших исследований, в частности, с целью оценки динамики неалкогольной жировой болезни печени через 5 и более лет после операции.

Дополнительная информация

Источник финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Благодарности. Авторы выражают благодарность заведующему отдела тканевых и патоморфологических методов исследования ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА», ст.н.сотр., к.м.н. Кареву Вадиму Евгеньевичу за неоценимый вклад в проведение данного исследования.

About the authors

Aleksandra I Mitsinskaya

Saint-Petersburg State University;The L.G.Sokolov Memorial Hospital

Author for correspondence.
Email: sashaart2012@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1674-4592
SPIN-code: 5724-1542

applicant , surgeon

Russian Federation, Address: 13B Universitetskaya Emb., St Petersburg, Russian Federation,199034; Address:  4 Kultury pr., St. Petersburg, Russian Federation, 197341

Victor A Kaschenko

Saint-Petersburg State University;The L.G.Sokolov Memorial Hospital

Email: author@vestnik-surgery.com
ORCID iD: 0000-0001-8822-9165
SPIN-code: 5724-1542

MD, Prof., Chief of Department of Departmental Surgery, Director of Surgical Service of CH №122; Head of Department of Faculty surgery

Address: 13B Universitetskaya Emb., St Petersburg, Russian Federation,199034; Address:  4 Kultury pr., St. Petersburg, Russian Federation, 197341

Mikhail B Fishman

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, RAMI Clinic

Email: author@vestnik-surgery.com
ORCID iD: 0000-0003-3753-2724
SPIN-code: 4622-1985

Professor of the Department of faculty surgery of Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, head of Department of bariatric surgery, RAMI Clinic

Russian Federation, Address: L'va Tolstogo str. 6-8, Saint Petersburg, Russian Federation, 197022; Аddress: Kirochnaya str., 13, 191014, Saint Petersburg, Russian Federation

Alexey Yu. Sokolov

Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, the Valdman Institute of Pharmacology, Pavlov Institute of Physiology

Email: alexey.y.sokolov@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6141-486X
SPIN-code: 1571-6283

Associate Professor, head of the Department

Russian Federation, L'va Tolstogo str. 6-8, Saint Petersburg, Russian Federation, 197022

V. S. Samoilov

NUZ "Road clinical hospital at the station Voronezh - 1 JSC "RZD" N.N. Burdenko Voronezh State Medical University

Email: vssamoylov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8987-6268
SPIN-code: 1070-5579

candidate of medical Sciences, surgeon of the surgical Department №1 Non-state health care facility "Road Clinical Hospital at the station Voronezh-1 of JSC" Russian Railways "

Russian Federation, Trans. of Health, d. 2, Voronezh 394024, Russian Federation 10 Studencheskaia Str., Voronezh, 394036, Russian 

Mikhail A Mitsinskiy

the L.G. Sokolov Memorial Hospital 122

Email: mic-mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3270-4200
SPIN-code: 9111-6754

doctor

Russian Federation, Kultury Pr.,4, 194291, Saint-Petersburg, Russian Federation

Sergey Alexandrovich Varzin

St. Petersburg state University

Email: drvarzin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4437-7603
SPIN-code: 2529-6768

M.D., associate Professor, Professor of the Department of faculty surgery

Russian Federation, Saint-Petersburg, V. O., 21-ya Liniya, d. 8A

Aleksandr V Lodygin

Saint-Petersburg State University, Department head of the 1st surgical department, the L.G. Sokolov Memorial Hospital 122

Email: alexlod@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8460-2954
SPIN-code: 6624-1531

Associate Professor, Department Head

Russian Federation, Address: 13B, Universitetskaya Emb., Saint-Petersburg, Russian Federation,199034,; Address: 4, Kultury pr., Saint- Petersburg, Russian Federation, 197341

Azat D Akhmetov

Saint-Petersburg State University, the L.G. Sokolov Memorial Hospital 122

Email: manysha7@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8077-7175
SPIN-code: 6311-1431

Postgraduate, surgeon

Russian Federation, Address: 13B, Universitetskaya Emb., Saint-Petersburg, Russian Federation,199034; Address: 4, Kultury pr., Saint-Petersburg, Russian Federation, 197341

References

Supplementary files