Comparative Analysis and Options to Improve the Immediate and Long-Term Effects of Gastric Cancer Surgical Treatment

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

На сегодняшний день рекомендованным объемом оперативного лечения больных раком тела желудка II-III стадий является гастрэктомия с лимфодиссекцией D2 [1]. В ряде случаев в качестве компонента лимфодиссекции проводится спленэктомия. Несмотря на широко распространенную в последние годы тенденцию к выполнению спленосберегающих операций, у значительной части пациентов сохраняются абсолютные или относительные показания к проведению спленэктомии. В целом, по данным И.С.Стилиди и соавт., 2012, частота спленэктомий, сопровождающих гастрэктомию, остается высокой и составляет 15-20% от всех операций, достигая 45-50% при местнораспространенном раке верхних отделов желудка [2]. Поскольку полностью исключить выполнение спленэктомии на настоящем этапе развития хирургии рака желудка невозможно, актуальными направлениями научных исследований являются оценка факторов риска спленэктомии, дальнейшее изучение возможных последствий этого травматичного вмешательства, разработка мероприятий, уменьшающих  потребность в выполнения спленэктомии и снижающих тяжесть связанных с ней осложнений. 

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования является улучшение результатов лечения больных раком желудка путем выявления рисков, сопряженных с выполнением «облигатной» спленэктомии, а также разработкой путей их коррекции.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В основу исследования положен анализ результатов лечения и качества жизни 380 больных раком желудка, проходивших лечение на базе Воронежского областного клинического онкологического диспансера в 2013-2019 годах.

Критериями включения были следующие:

1. Наличие у пациента рака желудка II-III стадий по Международной классификации TNM 7 пересмотра
2. Объем операции: гастрэктомия с лимфодиссекцией в объеме D2 со спленэктомией или без спленэктомии
3. Локализация опухоли преимущественно в теле желудка
4. Макроскопический тип опухоли 1-4 по Borrman, гистологический тип – аденокарцинома

В исследование не были включены пациенты с ранними стадиями заболевания, с кардиоэзофагеальным раком, пациенты с неоадъювантной химиотерапией, с другими гистологическими типами рака, лимфомами, наличием отдаленных метастазов (М1), с комбинированными и сочетанными операциями (кроме спленэктомии), а также с тяжелыми декомпенсированными сопутствующими заболеваниями.

Для проведения сравнительного ретроспективного анализа мы разделили пациентов на 2 группы. У всех пациентов первой (исследуемой) группы (172 пациента) выполняли операцию в объеме гастрэктомии с лимфодиссекцией Д2, включая спленэктомию. В определении показаний к спленэктомии руководствовались действующими Клиническими рекомендациями МЗ РФ. У пациентов второй группы (группа сравнения, 208 пациентов) объем вмешательства был аналогичным, но при этом селезенку сохраняли и выполняли диссекцию лимфоузлов 10 и 11 групп.

Среди обследованных пациентов было 216 мужчин (56,8%) и 164 женщины (43,2%). Возраст пациентов на момент операции составлял от 38 до 82 лет (среднее значение 61,9±5,4 лет, медиана = 59 лет). Статистически значимых различий между группами по полу, возрасту и доле лиц пожилого и старческого возраста не было. Статистически значимых различий по распространенности заболевания, гистологической структуре между группами отмечено не было. Как в первой (гастрэктомия + спленэктомия), так и во второй (спленосохранная гастрэктомия) группах исследования в равной степени преобладали язвенно-инфильтративная и диффузная формы роста, составляя в целом 73,8%. В группе пациентов, у которых была выполнена спленосохранная операция преобладали опухоли с локализацией на передней стенке и малой кривизне желудка, и наоборот, спленэктомия достоверно чаще выполнялась у больных с локализацией опухоли на задней стенке и большой кривизне желудка, что соответствует Клиническим рекомендациям МЗ РФ.

Доли больных, подвергшихся адьювантной химиотерапии (XELOX/ FOLFOX), в сравниваемых группах, были сопоставимы, различия не являлись статистически значимыми.

Таким образом, на основе анализа клинико-морфологических и демографических данных пациентов сравниваемых групп можно утверждать в целом об их сопоставимости. Единственным статистически значимым различием было преобладание локализации опухолей на передней стенке и малой кривизне желудка в группе спленосохранных операций, но с учетом общего объема операции (гастрэктомия с лимфодиссекцией Д2) это различие   не представляется клинически значимым.

Отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с ЗНО желудка изучали в процессе диспансерного наблюдения. Средний срок наблюдения в нашем исследовании составил 39,6 месяцев, максимальный – 63 месяца. При каждом визите оценивали общее состояние пациента, данные клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования (ЭГДС, УЗИ/ КТ органов брюшной полости).

Для изучения качества жизни использованы общий опросник КЖ SF-36, специализированный опросник оценки тяжести гастроэнтерологических симптомов GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale), а также сведения по обращению пациентов за медицинской помощью. На вопросы анкеты пациенты отвечали на приеме в поликлинике, по телефону и по почте, а также on-line. Всего было опрошено 258 пациентов в сроки от 9 до 18 месяцев после операции, из которых 124 пациента перенесли гастрэктомию со спленэктомией, а 134 пациента – спленосохранную гастрэктомию. Кроме этого были изучены доступные медицинские документы – амбулаторные карты, стационарные истории болезни, выписки из лечебных учреждений, результаты всевозможных обследований и др.

Для оценки выживаемости пациентов были использованы такие критерии как одно- и трехлетняя выживаемость, медиана общей выживаемости и кривые Каплана-Мейера с лог-ранк тестом Мантеля-Кокса.

Статистическую обработку данных производили с помощью лицензированных пакетов STATISTICA 6.0 и SPSS 16.0. При сравнении двух независимых групп по одному признаку для количественных признаков независимо от вида распределения использовали критерий Манна-Уитни.  При анализе взаимосвязи двух качественных или частотных признаков использовали метод четырехпольных таблиц с определением критерия соответствия χ-квадрат Пирсона и отношения рисков. Для анализа общей и безрецидивной выживаемости использовали метод множительных оценок Каплана-Мейера. Для сравнительной оценки цензурированных данных применяли критерий Гехана-Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительные результаты ближайшего послеоперационного периода были опубликованы ранее [5]. Выполнение спленэктомии не оказывало влияния на продолжительность операции, в то время как средняя интраоперационная кровопотеря была достоверно выше в группе пациентов со спленэктомией. Доля пациентов с осложненным течением послеоперационного периода в группе спленосохранных операций была достоверно меньше, чем у пациентов, перенесших расширенную гастрэктомию с удалением селезенки  — 18 из 208 пациентов (8,7%) против 29 из 172 пациентов (16,9%), соответственно (Р<0,05). Этот показатель относится как к интраабдоминальным, так и к экстраабдоминальным осложнениям, и включает осложнения всех классов по шкале Clavien-Dindo. Кроме того, статистически значимые различия касались тяжелых осложнений классов 3-5 по шкале Clavien-Dindo (р <0,05).

Ранняя послеоперационная летальность составила 2,6% (10 человек) в обеих группах. Вместе с тем, показатель летальности в группе спленосохранных операций был достоверно ниже, чем в группе спленэктомий (1,0% по сравнению с 4,7%, р<0,05). Основной причиной смерти в обеих группах были гнойно-септические осложнения, преимущественно связанные с острым послеоперационным панкреатитом.

Медиана выживаемости и 3-х летняя выживаемость в группе спленосохранных операций были несколько ниже, чем после гастрэктомии со спленэктомией, однако эти различия не достигали статистической значимости.

Таблица 1. Показатели общей выживаемости в сравниваемых группах

Показатель	Гастрэктомия со спленэктомией	Спленосохранная гастрэктомия	Р
1-летняя выживаемость	81,3%	85,9%	>0,05
3-х летняя выживаемость	62,0%	58,3%	>0,05
Медиана выживаемости, мес (95% ДИ)	48,0 (40,2-55,8)	47,0 (44,6-49,4)

 

Table 1. Overall survival rates in the compared groups

	Gastrectomy with splenectomy	Spleen-preserved gastrectomy	Р
One-year survival, (%)	81,3%	85,9%	>0,05
Three-year survival, n (%)	62,0%	58,3%	>0,05
Median survival, months	48,0 (40,2-55,8)	47,0 (44,6-49,4)

 

Аналогичная картина наблюдалась при анализе кривых Каплана-Мейера (Рис.1).

Рис 1. Сравнительный анализ общей выживаемости методом Каплана-Мейера

Fig. 1. Comparative analysis of overall survival by the Kaplan-Meier method

По результатам лог-ранк теста Мантеля-Кокса значение хи-квадрат для сравниваемых групп составило 0,043 (Р=0,88), что свидетельствует о примерно равной общей выживаемости как в группе спленосохранных операций, так и в группе пациентов, перенесших спленэктомию.

Принимая во внимание идентичность онкологических показателей эффективности хирургического лечения рака желудка со спленэктомией или без спленэктомии, особый интерес представляет сравнительная оценка функциональных результатов обоих видов операций и качества жизни пациентов в отдаленном послеоперационном периоде.

Практически у всех пациентов, перенесших как спленосохранную, так и спленоуносящую гастрэктомию, в сроки от 3 до 12 месяцев развивался так называемый «постгастрэктомический синдром», который включал потерю массы тела от 20 до 30% («постгастрэктомическое истощение»), анемию различной степени выраженности, проявления демпинг-синдрома и рефлюкс-эзофагита. В отношении частоты развития первых трех компонентов постгастрэктомического синдрома мы не наблюдали существенных различий между сравниваемыми группами пациентов, в то время, как достаточно неожиданным, но статистически достоверным явлением в группе пациентов со спленэктомией была более высокая частота рефлюкс-эзофагитов по сравнению с группой спленосохранных гастрэктомий.

После гастрэктомии со спленэктомией частота развития эзофагитов была достоверно выше – 54 случая (56,8%), р<0,05.   В половине случаев наблюдались сливные эрозивные повреждения слизистой оболочки пищевода, занимающие 10-50% окружности его дистального отдела (Рис.2), множественные эрозивные повреждения, занимающие практически всю окружность дистального отдела пищевода, осложненные формы рефлюкс-эзофагита: язвы, стриктуры. У двух пациентов развился субкомпенсированный стеноз анастомоза, потребовавший проведения эндоскопического бужирования.  

Рис 2. Пациент К. Эрозивно-язвенный эзофагит после расширенной гастрэктомии со спленэктомией. 6 месяцев после операции. 

Fig. 2. Patient K. Erosive-ulcerative esophagitis after total gastrectomy with splenectomy. 6 months after surgical treatment

У пациентов обеих групп использовали одинаковые методики создания эзофагоеюноанастомоза (впередиободочный муфтообразный эзофагоэнтероанастомоз по Бондарю Г.В.), влияние этого фактора на сравнительную частоту рефлюкс-эзофагитов можно исключить. Мы связываем больший процент и степень тяжести рефлюкс-эзофагитов после операций, сопровождавшихся спленэктомией, с более выраженным нарушением моторно-эвакуаторной функции анастомозируемых петель тонкой кишки, с возможным повреждением путей иннервации ножек диафрагмы или травматизацией самих ножек, которые в отсутствие нижнего пищеводного сфинктера и угла Гиса частично берут на себя антирефлюксную функцию. Также вероятно имеют место трофические и иммунные изменения стенки тонкой кишки, как следствие спленэктомии. Изучение этой гипотезы требует отдельного исследования.

Сравнительный анализ качества жизни.

Всего было опрошено 258 пациентов в сроки от 9 до 18 месяцев после операции, из которых 124 пациента перенесли гастрэктомию со спленэктомией, а 134 пациента – спленосохранную гастрэктомию.

При анализе данных опросника SF-36 у пациентов, перенесших гастрэктомию со спленэктомией, в отдаленном периоде после операции наблюдалось достоверно худшее качество жизни по сравнению с пациентами из группы спленосохранных операций по шкалам эмоционального состояния и психического здоровья, что нашло отражение и в суммарных показателях физического и психического компонентов здоровья (p<0,05).

Рис. 3. Показатели качества жизни в сравниваемых группах по данным опросника SF-36 (чем выше значение, тем лучше качество жизни)

Figure 3. Indicators of the quality of life in the compared groups according to the SF-36 questionnaire (higher score corresponds to better quality of life).

Повышенную частоту астенического синдрома после спленэктомии многие исследователи связывают с проявлениями так называемого постспленэктомического гипоспленизма, который сопровождается недостаточностью одного из уникальных пептидов, образующихся в селезенке - тафцина. Известно, что содержание тафцина в крови больных, у которых была удалена селезенка, ниже, чем у здоровых людей [6]. Существенное снижение концентрации тафцина в сыворотке крови пациентов, перенесших спленэктомию, подтверждено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. В последние годы опубликован ряд работ, посвященных применению природных и синтетических аналогов тафцина. В результате многолетних фундаментальных исследований в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова РАМН и Институте молекулярной генетики РАН на основе тафцина разработан оригинальный препарат Селанк (треонил-лизил-пролил-аргинил-пролил-глицил-пролин), разрешенный к медицинскому применению в РФ в качестве анксиолитического средства в удобной лекарственной форме (капли в нос). При дальнейшем изучении Селанка установлено его положительное влияние не только на когнитивные функции, а также выявлены иммуномодуляторные, противоопухолевые, противовирусные свойства [6, 7].

Согласно полученным данным гастроэнтерологического опросника GSRS у пациентов, перенесших спленосохранную гастрэктомию в отдаленном периоде после операции отмечалось лучшее качество жизни по всем шкалам по сравнению с пациентами, которым была выполнена спленэктомия, но при этом различия между пациентами сравниваемых групп были статистически значимы только по шкале рефлюкс-синдрома, что согласуется с данными эндоскопических исследований. В графическом изображении (рис. 4) эти показатели выглядят следующим образом:

Рис. 4. Показатели качества жизни в обеих группах по данным опросника GSRS (чем ниже значение, тем лучше качество жизни).

 

Fig. 4. Indicators of quality of life in both groups according to the GSRS questionnaire (lower value corresponds better quality of life).

Оценка рисков, связанных с выполнением спленэктомии и разработка плана управления рисками (ПУР)

Суммируя результаты, полученные на различных этапах нашего исследования, можно выделить наиболее значимые риски, связанные с выполнением расширенной гастрэктомии по поводу рака желудка и влияние на величину этих рисков сопутствующей спленэктомии.

К таким рискам мы относили следующие:

• риски периоперационных осложнений в период первичной госпитализации больного (кровотечение, перитонит, панкреатит, гнойно-септические осложнения, кардиореспираторные и тромбоэмболические осложнения),
• общий риск хирургических осложнений 3-5 степеней тяжести по классификации Clavien-Dindo),
• риск смерти в раннем послеоперационном периоде,
• риск развития местных осложнений в области эзофагоеюноанастомоза в первые 12 месяцев после операции,
• риск смерти от основного заболевания в первые 36 месяцев после операции,
• риск низкого качества жизни по физическому и психологическому компонентам шкал опросника SF-36
• риск низкого качества жизни по данным опросника GSRS

Соответствующие сравнительные данные и рекомендуемые мероприятия по минимизации этих рисков легли в основу разработанного нами плана управления рисками (таблица 2).

Таблица 2. План управления рисками, связанными с выполнением расширенной гастрэктомии по поводу рака желудка с учетом влияния на величину этих рисков сопутствующей спленэктомии.

Риск	ГЭСЭ, n=178	ССГЭ, n=202	Отношение рисков (ОР)	Р	Рекомендуемые мероприятия по минимизации риска
Риски раннего послеоперационного периода - гнойно-септические хирургические осложнения - все осложнения 3-5 степени тяжести -  летальный исход	15,8%   9,9% 4,7%	6,1%   3,4% 1,0%	2,6   2,9 4,65	<0,05   <0,05 <0,05	1.                  Оптимизация показаний к спленэктомии в ходе расширенной гастрэктомии, широкое использование предоперационной визуализации путей лимфооттока, включая ПЭТ-КТ 2.                  Спленопанкреатосберегающая техника гастрэктомии при отсутствии показаний к спленэктомии и панкреатосберегающая техника спленэктомии как этапа гастрэктомии 3.                  Медикаментозная пред- и интраоперационная профилактика панкреатитов, тромбоэмболических и инфекционных осложнений 4.                  Рациональное дренирование брюшной полости 5.                  Более частый УЗ и КТ контроль органов грудной и брюшной полостей после спленэктомии
Риск развития местных осложнений в области эзофагоеюноанастомоза (в т.ч. рефлюкс-эзофагита) в отдаленном периоде после операции	56,8%	41,2%	1,38	<0,05	1.                  Применение антирефлюксных модификаций эзофагоеюноанастомозов 2.                  Профилактика и лечение рефлюкс-эзофагитов у пациентов после спленэктомии с использованием более высоких терапевтических доз препаратов УДХК 3.                  При сочетании рефлюкс-эзофагита с астеническим синдромом после спленэктомии назначение синтетических аналогов тафцина (Селанк)
Риск смерти от основного заболевания в первые 36 месяцев после операции	61,0%	61,7%	1,05	>0,05	Лечение основного заболевания, профилактика постспленэктомического сепсиса и иммунных нарушений на фоне химиотерапии у пациентов, перенесших спленэктомию
Риск низкого качества жизни по шкалам опросника  SF-36 (суммарно менее 150 баллов) - физический компонент - психологический компонент («астенический синдром»)	23,6%       36,0%	21,0%       21,8%	1,12       1,65	>0,05     <0,05	1.                  Поддерживающая и сопроводительная терапия в оптимальном режиме, консультация психолога/психотерапевта у пациентов с постспленэктомическим синдромом 2.                  При наличии астенического синдрома после спленэктомии назначение синтетических аналогов тафцина (Селанк)
Риск низкого качества жизни (более 25 баллов) по данным опросника GSRS	46,5%	41,2%	1,2	>0,05	Лечение с учетом преобладающей симптоматики, антирефлюксная терапия

 

Table 2. A management plan of risk, associated with total gastrectomy for gastric cancer, taking into account the impact of splenectomy.

Risk	GESE, n=178	SPGE, n=202	Risk ratio (RR)	Р	Recommended measures to minimize risk
Early postoperative risks - purulent-septic surgical complications - all complications of grades 3 - 5 according to the Clavien-Dindo classification -  death	15,8%         9,9% 4,7%	6,1%         3,4% 1,0%	2,6         2,9 4,65	<0,05         <0,05 <0,05	Optimization of indications for splenectomy during extended gastrectomy, widespread use of preoperative imaging of lymphatic drainage pathways, including PET-CT; Splenopancreatic- preserving technique of gastrectomy in the absence of indications for splenectomy and pancreatic-preserving technique of splenectomy as a stage of gastrectomy; Medical pre- and intraoperative prevention of pancreatitis, thromboembolic and infectious complications Rational drainage of the abdominal cavity; More frequent ultrasound and CT examination of the thoracic and abdominal cavity after splenectomy
The risk of developing local complications in the area of esophagojejunostomy (including reflux esophagitis) in the long-term period after surgery	56,8%	41,2%	1,38	<0,05	Application of antireflux modifications of esophagojejunoanastomoses; Prevention and treatment of reflux esophagitis in patients after splenectomy using higher therapeutic doses of UDCA; The appointment of synthetic analogs of tuftsin (Selank) in the combination of reflux esophagitis with asthenic syndrome after splenectomy
Risk of dying from an underlying disease in the first 36 months after surgery	61,0%	61,7%	1,05	>0,05	Treatment of the underlying disease, prevention of post-splenectomy sepsis and immune disorders during chemotherapy in patients who underwent splenectomy
The risk of poor quality of life according to the scales of the SF-36 questionnaire (total less than 150 points) - physical component - psychological component ("asthenic syndrome")	23,6%     36,0%	21,0%     21,8%	1,12     1,65	>0,05     <0,05	Supportive and accompanying therapy in the optimal mode, consultation of a psychologist / psychotherapist in patients with post-splenectomy syndrome     Prescribing synthetic analogues of tuftsin (Selank) in the presence of asthenic syndrome after splenectomy
The risk of poor quality of life (more than 25 points) according to the GSRS questionnaire	46,5%	41,2%	1,2	>0,05	Treatment based on predominant symptomatology, antireflux therapy

 

Безусловно, представленный выше план управления рисками, связанными с выполнением расширенной гастрэктомии с учетом влияния на величину этих рисков сопутствующей спленэктомии не может учесть всех возможных вариантов течения такого тяжелого заболевания, как рак желудка, поэтому эффективность представленных рекомендаций нуждается в дальнейшем изучении в рамках персонализированного подхода к лечению данных пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на широко распространенную в последние годы тенденцию к выполнению спленосберегающих операций, у значительной части пациентов сохраняются абсолютные или относительные показания к проведению спленэктомии, которую приходится выполнять у 20-25% больных. Полученные нами сравнительные данные, которые согласуются с наблюдениями других авторов, свидетельствуют о достоверно худшем и в целом неблагоприятном профиле безопасности пациентов, перенесших спленэктомию, по сравнению с пациентами, перенесшими спленосохранные вмешательства. В определенной степени ситуацию помогает улучшить применение спленопанкреатосберегающих технологий, однако и в данном случае соотношение пользы и риска спленэктомии остается неудовлетворительным. Одним из путей решения данной проблемы мы считаем сокращение показаний к спленэктомии, в том числе за счет прицельного пред- и интраоперационного обследования, широкое внедрение эндосонографии, ПЭТ КТ, видеолапароскопии, а в ряде случаев лапароскопическопической ультрасонографии для диагностики метастатического поражения лимфоузлов 10 и 11 групп. Разработанный план управления наиболее значимыми рисками, связанными с выполнением «облигатной» спленэктомии, содержит патогенетически и клинически обоснованные мероприятия по минимизации нежелательных последствий спленэктомии.

 

 

Дополнительная информация

Информация о конфликте интересов.

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Финансирование

Это исследование не потребовало дополнительного финансирования

About the authors

Marina Igorevna Rogozianskaia

Voronezh Regional Clinical Oncological Clinic

Email: marinamurawjewa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6105-1843
SPIN-code: 8587-4900

oncologist

Russian Federation, g. Voronezh, ul. Vajcehovskogo,2/4

Ivan Petrovich Moshurov

Voronezh regional clinical oncological dispensary

Email: moshurov@vokod.vrn.ru
ORCID iD: 0000-0003-1333-5638
SPIN-code: 6907-2629

M.D., Professor, head Department of Oncology the N.N. BurdenkoVoronezh State Medical University, chief medical officer Voronezh Regional Oncology hospital

Russian Federation, Voronezh, Russian Federation

Alexander Nikolayevich Redkin

The State Budgetary Institution of Higher Professional Education «Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko» of the Ministry of Public Health of the Russian Federation

Email: pechsvet@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7901-0751
SPIN-code: 7829-9919
Scopus Author ID: 57200274002

M.D., Professor, Department of Oncology

Russian Federation, Voronezh, St. Student, 10

Vladimir Ivanovich Gavrilov

Voronezh Regional Clinical Oncological Clinic

Email: vokod11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0491-3416

oncologist of the highest category, Head of Oncological Department 4

Russian Federation, g. Voronezh, ul. Vajcehovskogo,2/4

Valery Mikhailovich Danilov

The State Budgetary Institution of Higher Professional Education «Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko» of the Ministry of Public Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: marinamurawjewa@gmail.com

Postgraduate student of the Department of Oncology

Russian Federation, Voronezh, St. Student, 10

References

Supplementary files