Effectiveness of Enzymatic Necrolysis in Patients with Burns

Full Text

Основным принципом лечения ожогов II-III степени является удаление нежизнеспособных, поврежденных и инфицированных тканей и тканевого детрита с поверхности раны для улучшения заживления потенциально здоровых тканей (дебридмент ран). В настоящее время, в практике комбустиологии для удаления некротизированных тканей (струпа) чаще всего используют хирургическую некрэктомию, а также химический или ферментативный (энзиматический) некролиз [1]. При этом применение ферментов (энзимов) является наиболее щадящим методом некролиза.

Ферментативный некролиз (ФН), осуществляемый с помощью протеолитических ферментов, имитирует естественный механизм очищения ран от струпа и раневого детрита. Под воздействием ферментных препаратов происходит расщепление и разложение денатурированного белка, наступает расплавление влажного струпа и рассасывание гнойно-фибринозных наложений, что приводит к быстрому и безболезненному очищению раны от остатков нежизнеспособных тканей, именно поэтому ФН иногда называют «биологическим скальпелем». Положительное влияние протеолитических ферментов состоит в том, что они могут избирательно действовать на некротические ткани, не разрушают жизнеспособные участки кожи и не препятствуют заживлению раневой поверхности.

В конце ХХ - начале XXI века рядом исследователей была показана возможность использования в качестве альтернативы ранней хирургической некрэктомии ожоговых ран современных ферментных препаратов на гелевой основе, активным веществом которых является дебриз - частично очищенный бромелаин, полученный из экстракта ананаса. Позже была разработана методика ферментативного некролиза с использованием препарата НексоБрид (МедиВунд Лтд., Израиль), содержащего в своем составе протеолитический фермент бромелаин. Были получены положительные результаты его применения под окклюзионными пленочными повязками для раннего ферментного очищения ожоговых ран от некроза, за счет чего отмечено уменьшение объема хирургического вмешательства, сокращение сроков госпитализации [2-7]. Попытки использования вытяжки из плода ананаса проводились и раньше, однако применение ферментов на гелевой основе, т.е. в условиях влажной среды, позволило активизировать процессы некролиза. В настоящее время препарат НексоБрид зарегистрирован в Российской Федерации (Регистрационное удостоверение № ЛП-004965 от 01.08.2018) для применения у взрослых пациентов с площадью ожогового поражения не более 15% поверхности тела в первые 72 часа после травмы.

Проведенные нами исследования показали эффективность ферментативного (энзиматического) некролиза при лечении больных с ожогами II-III степени [8-10] в ранние сроки после травмы, что дало возможность включить указанную технологию в клинические рекомендации [1]. Вместе с тем, возможность эффективного использования препарата НексБрид в более поздние сроки не изучена, что ограничивает его применение в случае отсроченного поступления больных с ожогами на этап специализированного лечения.

Цель

Целью данного исследования явилось изучение возможности и эффективности ферментативного некролиза при использовании препарата НексоБрид у пациентов с ожогами II-III степени в различные (до и после 72 часов) сроки после травмы.

Материалы и методы

В 2021-2023 гг. на клинических базах кафедры термических поражений, ран и раневой инфекции ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, в отделе термических поражений ФГБУ НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского Минздрава России и ожоговом центре ГКБ им. Ф.И. Иноземцева г. Москвы проведено исследование возможности и эффективности применения препарата НексоБрид у ожоговых больных. Исследование одобрено Комитетом по этике научных исследований (Протокол № 001-2021 от 15.02.2021 г.).

Критерии включения пациентов:

• возраст старше 18 лет;
• наличие ожогов II-III степени.

Критерии невключения:

• общая площадь поражения более 20% поверхности тела;
• электрические, химические ожоги, а также ожоги, загрязненные радиоактивными или другими опасными веществами;
• проникающие раны, комбинированные поражения;
• локализация ожогов в области промежности и половых органов;
• нарушение свертываемости крови по данным коагулограммы (повышенный риск кровотечений);
• установленные аллергические реакции или другие виды непереносимости на активные и вспомогательные вещества, входящие в состав исследуемого препарата;
• наличие в анамнезе злокачественных образований;
• наличие тяжелых, декомпенсированных соматических заболеваний.

В исследовании приняли участие 23 пациента – 21 мужчина и 2 женщины в возрасте от 25 до 64 лет (средний возраст 38,9±0,6 года), у которых общая площадь ожогового поражения при поступлении составила от 3 до 20% поверхности тела (в среднем 10,7±2,3% п.т.) (табл. 1). 20 пациентов имели термические ожоги пламенем, 2 – кипятком, 1 – контакт с горячей поверхностью.

В первую группу были включены 15 пациентов, которым удалось провести ФН согласно инструкции в первые 72 часа после травмы. Во вторую группу - 8 пациентов, у которых ФН провели в более поздние сроки (на 5-9 сутки после травмы).

Ферментативный некролиз с использованием препарата НексоБрид проводили только на участках «мозаичных» ожоговых ран II-III степени (МКБ-10).

 

Таблица 1. Данные исследуемой группы пациентов с ожогами

Table 1. Data from the study group of patients with burns

№	Возраст/ Age	Общая площадь ожогов, % п.т. / Total area of burns, % surface of body	Первоначальная площадь глубоких ожогов, % п.т / Initial area of deep burns, % surface of body	Сутки некролиза после травмы, дни / Days of necrolysis after injury	Локализация некролиза / Necrolysis localization	Площадь некролиза, % п.т. /  Necrolysis area, % surface of body	Площадь АДП глубоких ожогов / Area of skin grafting of deep burns
Первая группа / 1-st group
1	40	4	0	3	кисть / hand	1
2	30	5	0	3	кисть / hand	1
3	35*	8	0	3	бедро / thigh	2
4	36	15	1	3	плечо и предплечье / forearm and shoulder	2
5	67	5	1	2	кисть / hand	1	0,5
6	25	11	0	2	передняя брюшная стенка / anterior abdominal wall	2
7	34	14	1	2	бедро и голень / shin and thigh	2
8	29	10	1	2	бедро и голень / shin and thigh	2
9	52	5	2	2	плечо и предплечье / forearm and shoulder	2	2
10	56	10	0,5	2	стопа / foot	2
11	27*	11	1	3	шея / neck	1,5
12	36	3	1	2	кисти / hands	2
13	31	14	1	2	бедро и голень / shin and thigh	3
14	35	15	2	2	передняя брюшная стенка / anterior abdominal wall	5
15	26	12	1	3	голень / shin	3
Вторая группа / 2-nd group
16	34	15	0,2	5	кисти / hands	4
17	64	12	2	5	кисть, предплечье и плечо / hand, forearm and shoulder	5	0,5
18	54	20	1	6	кисти / hands	2
19	27	15	1	7	голень и бедро / shin and thigh	5	0,5
20	32	20	1,5	8	голень и бедро / shin and thigh	5	1
21	53	5	1	5	кисти / hands	3
22	47	4	0,5	9	кисти / hands	2	0,2
23	25	15	0,2	5	кисти и предплечья / hands and forearms	7

Примечания: *женщины

Notes: *women

 

 

Возможностью эффективного использования у пациентов препарата НексоБрид было наличие в области ран некротических тканей во влажном состоянии. Поэтому была предложена технология лечения ран сразу после травмы до их ферментативного некролиза с использованием пленочных повязок или на уже формирующийся сухой струп (у пациентов с поздним поступлением в стационар) для его увлажнения за 1 сутки до некролиза применяли пленочные повязки с мазью на гидрофильной основе (левомеколь).

Двухкомпонентный лекарственный препарат НексоБрид представляет собой лиофилизат, содержащий бромелаин - 5,0 г и вспомогательные вещества; вторая составляющая препарата представлена гелевой основой - бесцветной прозрачной гомогенной массой, содержащей карбомер 980 - 1,0 г, вспомогательные вещества, воду для инъекций - до 50 г. Смесь лиофилизата и геля представляет собой гомогенную непрозрачную массу от белого с желтоватым оттенком до светло-коричневого цвета.

Перед процедурой ФН ожоговую рану тщательно очищали от кератина, отслоенного эпидермиса, раневую поверхность обрабатывали раствором 0,05% хлоргексидина биглюконата. Во избежание попадания гелевого препарата НексоБрид на неповрежденные участки кожи, на область вокруг раны, где планировалось удаление струпа, наносили стерильный вазелин.

Приготовление геля проводили в асептических условиях непосредственно перед его применением. Содержимое флакона с лиофилизатом аккуратно переносили во флакон с гелем и перемешивали в течение 1-2 минут с использованием стерильного шпателя до образования однородной светло-коричневой массы. Препарат использовали в течение 15 минут после приготовления. На предварительно очищенную и смоченную стерильным 0,9% раствором натрия хлорида рану площадью 1-7% поверхности тела наносили свежеприготовленный гель слоем 1,5-3 мм. Расход препарата составил 1 флакон на ожоговую рану до 3,5% поверхности тела. После нанесения геля рану закрывали окклюзионной пленочной повязкой и накладывали рыхлую фиксирующую повязку. Повязку оставляли на 4 часа, при этом рекомендовали пациенту постельный режим для обеспечения максимального контакта геля с раневой поверхностью.

Обязательным компонентом проведения процедуры ферментативного некролиза являлось адекватное обезболивание. Всем пациентам после наложения гелевого препарата НексоБрид применялись ненаркотические анальгетики, у части пациентов дополнительно применялись наркотические анальгетики, а у пациентов с ожогами в области верхних и нижних конечностей была проведена проводниковая анестезия.

Спустя 4 часа после нанесения препарата НексоБрид окклюзионную повязку снимали и под общим обезболиванием (внутривенная анестезия с использованием препаратов фентанил и пропофол) проводили завершающий этап процедуры ФН – удаление раневого детрита, по технике выполнения соответствующий операции «хирургическая обработка раны». Растворенный струп удаляли при помощи стерильных инструментов (шпатель, пинцет) и марлевых салфеток.

После удаления детрита осматривали ожоговые раны и определяли последующую тактику местного лечения. При «мозаичных» ожогах II-III степени методом выбора являлась консервативная терапия - лечение раневыми повязками. Перевязки выполняли ежедневно (при использовании пленочных повязок) или 2-3 раза в неделю (при использовании губчатых или атравматичных сетчатых повязок).

Клиническая оценка состояния ран проводилась в динамике до и непосредственно после проведения ферментативного некролиза, далее - один раз в неделю в течение двух-трех недель, на основе следующих критериев:

• оценка общей площади ожогов, отдельно площади пограничных ожогов II степени и глубоких ожогов III степени;
• оценка площади раны, на которой проводился ферментативный некролиз; при этом площадь раны принималась за 100% и рассчитывалась как сумма поверхностей ее участков, покрытых некрозом (струп или фибрин), грануляциями (красная деэпителизированная ткань) или новообразованным эпителием;
• площадь удаления ожогового струпа после ферментативного некролиза;
• количество и характер раневого отделяемого;
• сроки перехода в другую стадию раневого процесса;
• сроки эпителизации для ожогов II степени (сутки после травмы);
• необходимость выполнения, площадь, срок и результат аутодермопластики (для ожогов III степени) (сутки после травмы).

При подготовке и выполнении ФН у пациентов проводилась оценка интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где 0 – отсутствие боли, а 10 – максимальная боль.

Проведена статистическая обработка полученных данных. В качестве статистических параметров использовались средняя арифметическая и стандартная ошибка средней (M±m); статистическая вероятность события – частота события в % (P(А) = n(A) / n х 100%, где n (A) – число наблюдений с отличительным признаком А, n – общее число наблюдений). Достоверность различий оценивали по коэффициенту достоверности значений (t-критерию) по формуле Стьюдента. При достаточном числе наблюдений значение t=2 и более свидетельствовало о достоверности различий двух величин с вероятностью 95% и выше (уровень достоверности p<0,05), а при t-Стьюдента менее 2 - различия считали случайными, недоказанными.

Результаты

В первой группе ФН выполнялся в первые 3 дня (в среднем через 2,4±0,1) после травмы. Площадь ожогов II-III степени, где применялся препарат НексоБрид, составила от 1 до 5% поверхности тела (в среднем 2,1±0,3%).

Во второй группе ферментативный некролиз выполнялся на 5-9 сутки после травмы (в среднем на 6,25±0,5 сутки). Площадь ожогов, где применялся препарат НексоБрид, составила от 2 до 7% поверхности тела (в среднем 4,1±0,6%), что было достоверно больше, чем в первой группе (p<0,05)

При оценке раневой боли по ВАШ у пациентов первой и второй групп получены сходные данные (p>0,05), что до нанесения энзиматического геля, несмотря на проведение обезболивания, боль составила в среднем 3,0±0,3 балла и 2,7±0,3 балла, сразу после нанесения препарата – 5,9±0,4 и 5,8±1,2 балла, а максимальный болевой синдром отмечен через 30 минут после нанесения препарата – 6,6±0,6 и 7,5±0,3 балла, соответственно, что подтверждало необходимость проведения обезболивания не только при выполнении непосредственно процедуры ФН, но и сразу же после нанесения НексоБрида на рану, при этом оптимальным было проведение проводниковой анестезии.

Через 4 часа после нанесения ферментного геля после снятия окклюзионной повязки отмечалось увеличение «сукровичного» отделяемого; на ранах располагался влажный налет, который максимально удаляли при помощи стерильных инструментов (шпатель, пинцет) и марлевых салфеток до появления розоватой поверхности с точечными кровотечениями (эпидермис или сосочковый слой дермы) или бело-серой ткани (сетчатый слой дермы); у части пациентов оставались небольшие участки серого влажного струпа.

Оценка эффективности ФН проводилась сразу после хирургической обработки ран в финале процедуры некролиза. При этом отмечена зависимость эффективности ферментативного некролиза от срока применения НексоБрида после получения травмы. Так, при проведении ферментативного некролиза до 7 суток включительно после получения ожоговой травмы эффективность процедуры по удалению струпа составила 80-100% от площади ран, на которых проводился ферментативный некролиз (в среднем 95,3±2,1% и 91,3±2,5% у пациентов первой и второй групп соответственно) (p>0,05). В то же время с увеличением сроков выполнения процедуры до 8 и 9 суток после получения травмы эффективность снизилась до 70 и 60%, соответственно.

Отмечено также, что эффективность ФН несколько снижалась при использовании геля на неровной раневой поверхности вследствие «стекания» геля, а также на участках с ожогами III степени также независимо от времени применения НексоБрида.

Сразу после проведения ФН для купирования воспаления и дренажа раневого отделяемого применялись сетчатые атравматичные повязки с хлоргексидином, поверх которых помещались марлевые салфетки. Через 7 суток после процедуры некролиза у всех пациентов наблюдалась активная эпителизация. В дальнейшем, с целью создания оптимальных условий для эпителизации, раны вели с применением повязок, создающих влажную раневую среду (пленочные или губчатые повязки).

Сроки эпителизации ожоговых ран II степени в сравниваемых группах была сопоставимы - в первой группе на 15-23 сутки после травмы (в среднем на 18,6±0,3 сутки). При этом полная эпителизация ожогов достигнута у 13 (86,7%) пациентов. У 2 пациентов на оставшихся участках глубоких ожоговых ран на площади 0,5 и 2% поверхности тела была проведена аутодермопластика на 18 и 23 сутки после травмы.

Во второй группе эпителизация ожоговых ран II степени наблюдалась на 16-20 сутки после травмы (в среднем на 17,6±0,3 сутки). При этом полная эпителизация ран достигнута у 4 (50%) пациентов. У остальных пациентов, несмотря на то, что при первоначальной оценке глубокие ожоги определялись на большей площади, за счет активной эпителизации пограничных ожогов поверхность «мозаичных» ожогов значительно сократилась. На оставшихся участках глубоких ожоговых ран на площади 0,2-1% поверхности тела проведена аутодермопластика на 17-21 сутки после травмы (в среднем 19,6±0,9 сутки), т.е. также в оптимальные сроки. Результат операций во всех случаях был хороший - с полным приживлением пересаженных кожных трансплантатов.

В обеих группах в ближайшие сроки после заживления ран развития послеожоговых рубцов не отмечено. В дальнейшем, после выписки из стационара, всем пациентам проводилось консервативное противорубцовое лечение с использованием силиконовых покрытий и компрессионной терапии.

Клинический пример №1

Пациент Б., 34 лет, переведен в ожоговый центр через 5 суток после травмы с ожогом пламенем кистей II-III степени 2% поверхности тела (п.т.). К ферментативному некролизу на правой кисти приступили в день поступления (рис.1.1-1.4).

Оценка эффективности ФН проводилась после снятия окклюзионной повязки (перчатки) и удаления раневого детрита. Удаление ожогового струпа было достигнуто на площади до 95% от общей площади ожоговых ран (рис. 1.5). Сразу после проведения ФН на раны применялись сетчатые атравматичные повязки. (рис. 1.6-1.7).

 

Рис. 1. Лечение ожогов II-III степени 2% поверхности тела: 1. Вид ран при поступлении в стационар (5-е сутки после травмы; сохранен отслоенный эпидермис). 2. Выполнена первичная хирургическая обработка раны. Вид ран перед процедурой ФН. 3. Нанесение геля НексоБрид. 4. Окклюзионная повязка с использованием латексных перчаток. 5. Состояние ожоговых ран сразу после проведения ФН. Дно ран – жизнеспособная дерма. 6. Сетчатые атравматичные повязки на ране после ФН. 7. Вид ран через 5 дней после ФН. 8. Эпителизация раны под гидроактивной полиуретановой повязкой (12-е сутки после травмы). 9. Эпителизация ожоговых ран (16-е сутки после травмы).

Fig. 1. Treatment of II-III degree burns of 2% of the body surface: 1.Appearance of wounds upon admission to the hospital (5th day after injury, exfoliated epidermis preserved). 2.Primary surgical debridement of the wound was performed. The appearance of wounds before enzymatic necrolysis procedure. 3. Application of NexoВrid gel. 4. Occlusive dressing using latex gloves. 5. Condition of burn wounds immediately after enzymatic necrolysis. The bottom of the wounds is viable dermis. 6. Mesh atraumatic dressings on the wound after enzymatic necrolysis. 7. Appearance of wounds 5 days after enzymatic necrolysis. 8.Epithealization of the wound under a hydroactive polyurethane dressing (12th day after injury). 9. Epithealizaion of burn wounds (16th day after injury).

 

В дальнейшем ведение ран осуществляли с применением повязок, создающих влажную раневую среду (гидроактивные синтетические губчатые повязки) (рис. 1.8-1.9). Сроки полной эпителизации ран после выполнения ферментативного некролиза составили 11 дней (16 сутки после травмы).

Клинический пример №2

Пациент С., 47 лет, поступил в ожоговый центр на 4 день после травмы с ожогом пламенем правой верхней конечности II-III степени 5% поверхности тела. К ферментативному некролизу приступили на 5 сутки после травмы (рис. 2.1-2.5). После проведения ФН раны велись с использованием сетчатых атравматичных повязок (Рис. 2.6). На фоне лечения 80% ожоговых ран эпителизировалось (рис. 2.7). На оставшиеся гранулирующее раны (0,5% п.т.) в области ожогов III степени (Рис. 2.8) на 19 сутки после травмы произведена аутодермопластика (рис. 2.9).

 

Рис. 2. Лечение ожогов II-III степени 5% поверхности тела: 1.Вид ран на 5 сутки после травмы. 2. Нанесение геля Нексобрид. 3. Наложение пленочной повязки на гель Нексобрид. 4 и 5. Вид ран после хирургической обработки через 4 часа после наложения геля Нексобрид. 6. Атравматичные повязки на ранах. 7. 18 сутки после травмы - эпителизация ожогов II степени. 8.Формирование грануляций в области ожогов III степени. 9.Аутодермопластика в области ожогов III степени 0,5% п.т.

Fig. 2. Treatment of II-III degree burns of 5 % of the body surface: 1.Appearance of wounds on 5th day after injury. 2. Application of NexoВrid gel 3. Applying a film dressing on Nexobrid gel. 4 and 5. View of wounds after surgical debridement 4 hours after applying Nexobrid gel. 6. Atraumatic dressings on wounds. 7. 18 days after injury: epithelialization of second degree burns. 8.Formation of granulations in the area of third degree burns. 9. Skin grafting in the area of third degree burns, 0.5% of body surface.

 

Обсуждение

Своевременное очищение ожоговых ран от некротизированных тканей является основой их успешного местного лечения. Для этого могут использоваться хирургические, химические, а также энзиматические технологии. В настоящее время доказана эффективность проведения ферментативного некролиза ожоговых ран II-III степени с использованием препарата НексоБрид при условии его выполнения в ранние (не позднее 72 часов) сроки после травмы, что определяется наличием «влажного» ожогового струпа, т.к. при нанесении геля на сухой ожоговый струп эффективность очищения оценивается как низкая [9].

Вместе с тем, проведенное нами исследование показало возможность и эффективность указанной технологии при наличии «влажного» струпа и в более поздние сроки (оптимально до 7 суток) после травмы.

В обеих исследуемых группах при проведении ФН в первые 3 суток после травмы и до 7 суток после травмы получены сопоставимые результаты по эффективности ферментативного некролиза ожогов II-III степени, независимо от площади одномоментного нанесения геля НексоБрид. При этом статистически достоверных отличий в клинической оценке ран сразу после процедуры ФН и в ходе дальнейшего лечения, а также в оценке болевого синдрома у пациентов не отмечено. Однако эффективность ферментативного некролиза зависела от сроков после травмы, существенно снижаясь к 8 суткам.

При этом неполное очищение ран от некротических тканей после ферментативного некролиза не должно быть расценено как нежелательное явление. Как и другие, этот метод очищения ран имеет свои пределы эффективности, что определяется наличием «мозаичных» глубоких ожогов. Поэтому в случае формирования грануляций методика предусматривает аутодермопластику остаточных глубоких ожоговых ран независимо от сроков выполнения ферментативного некролиза.

Заключение

Ферментативный некролиз с использованием препарата НексоБрид может быть рекомендован для местного лечения пациентов с ожогами II-III степени при наличии влажного струпа в сроки до 7 суток после травмы с целью его удаления и создания оптимальных условий для регенерации тканей из сохранившихся дериватов кожи.

Дополнительная информация

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

About the authors

Andrey A. Alekseyev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery; City Clinical Hospital named after F.I. Inozemtsev of the Moscow Health Department

Author for correspondence.
Email: alexseev@ixv.ru
ORCID iD: 0000-0001-6675-4794
SPIN-code: 4803-3939
Scopus Author ID: 720289106

M.D., Professor, Deputy Director, Head of the Burn, Head of the Department of Thermal Lesions, Wounds and Wound Infection

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Alexander E. Bobrovnikov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery

Email: doctorbobr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0926-6115
SPIN-code: 4203-1718
Scopus Author ID: 6602689492

M.D., Associate Professor, Head of the Burn Department, Professor of the Department of Thermal Lesions, Wounds and Wound Infection

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalia B. Malyutina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery; City Clinical Hospital named after F.I. Inozemtsev of the Moscow Health Department

Email: malutinanb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8013-1913
SPIN-code: 6092-7986

Ph.D., specialist of the Organizational and Methodological Department, Associate Professor of the Department of Thermal Lesions

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Vitaly V. Bogdanov

A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery

Email: vbogdanov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-8499-9373

surgeon of the burn department

Russian Federation, Moscow

Nikolai M. Chilikin

A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery

Email: zero-nbk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0096-5681
SPIN-code: 7868-4353

surgeon of the burn Department

Russian Federation, Moscow

Arnold E. Markarov

City Clinical Hospital named after F.I. Inozemtsev of the Moscow Health Department

Email: gkb36@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0002-0392-8280
SPIN-code: 8919-9645

surgeon of the burn Department

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files